Ингибитор MEK MEK162, идарубицин и цитарабин в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом

Критерии включения:

• Предшествующий морфологический диагноз ОМЛ, кроме острого промиелоцитарного лейкоза, в соответствии с диагностическими критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2001 г.; пациенты с бифенотипическим острым лейкозом с мутацией RAS также имеют право на участие в исследовании.
• Требование химиотерапии спасения для персистирующего / рефрактерного или рецидивирующего заболевания после по крайней мере одного курса традиционной химиотерапии, например. с «7+3», что определяется наличием >= 20% миелоидных бластов в аспирате костного мозга или мазке периферической крови; биопсия костного мозга обычно не требуется, но должна быть получена, если аспират разбавлен, гипоцеллюлярен или не вдыхается; внешние исследования костного мозга, проведенные в течение установленного периода времени, приемлемы для скрининга, если препараты рассматриваются в исследовательском учреждении; проточный цитометрический анализ аспирата костного мозга следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями учреждения.
• Подтвержденная мутация RAS (NRAS или KRAS) или подтвержденная мутация PTPN11, измеренная в аспирате периферической крови или костного мозга в рамках скрининга перед включением в исследование; мутационный статус должен быть подтвержден в течение 45 дней после начала терапии
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• Билирубин сыворотки = < 2 раз ВГН
• Креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл и/или клиренс креатинина >= 50 мл/мин
• Фракция выброса >= 50% по эхокардиограмме
• Скорректированный интервал QT (QTc) = < 480 мс
• Возможность приема пероральных препаратов
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Возможность пройти стандартную индукционную химиотерапию
• Способность соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола
• Ожидаемая продолжительность жизни более 2 месяцев
• Отрицательный тест на бета-хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в сыворотке крови (только пациентка детородного возраста), выполненный локально в течение 72 часов до первой дозы

Критерий исключения:

• Одновременное лечение другими противоопухолевыми средствами, за исключением гидроксимочевины.
• Противоопухолевое лечение менее чем за 14 дней до регистрации, за исключением гидроксимочевины или, в случае пациента с первично-рефрактерным ОМЛ, предшествующая индукционная химиотерапия.
• Предшествующая терапия ингибитором МЕК
• Неконтролируемая оппортунистическая инфекция или лечение оппортунистической инфекции в течение 4 недель после первого дня приема исследуемого препарата
• Другие медицинские или психические заболевания, органная дисфункция или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или помешать интерпретации данных, например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность глотать лекарства, социальные/психологические проблемы и т. д.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с MEK162, антрациклином или цитарабином.
• Известные нарушения функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевания ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию MEK162 (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки)

• Предыдущее или одновременное злокачественное новообразование со следующими исключениями:

  • Карцинома на месте
  • Адекватно пролеченная базальноклеточная или плоскоклеточная карцинома кожи (до включения в исследование требуется адекватное заживление раны)
  • Карцинома шейки матки in situ, пролеченная радикально и без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до исследования
  • Первичное злокачественное новообразование, которое было полностью удалено и находится в полной ремиссии в течение >= 5 лет.

• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующего:

  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование [АКШ], коронарную ангиопластику или стентирование) < 6 месяцев до скрининга
  • Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность
  • Доказательства клинически значимых сердечных аритмий и/или нарушений проводимости менее чем за 6 месяцев до скрининга, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на адекватную медикаментозную терапию
• Пациенты с нервно-мышечными расстройствами, связанными с повышением уровня креатинкиназы (КК) (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия)
• Известный подтвержденный диагноз инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активного вирусного гепатита (гепатит В или гепатит С)
• Любая хирургическая процедура, за исключением установки центрального венозного катетера, биопсии костного мозга, люмбальной пункции или других незначительных процедур (например, биопсии кожи) в течение 14 дней после первого дня; пациенты, перенесшие серьезную операцию =< 21 дня до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры, не допускаются к участию в исследовании.

• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, подтвержденные положительным лабораторным тестом ХГЧ

  • Женщины детородного возраста, если они не используют высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
• Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 30 дней после прекращения лечения, и не должны иметь ребенка в этот период; презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
• Нежелание или неспособность соблюдать протокол
• Известный активный лейкоз центральной нервной системы
• Известная история синдрома Жильбера
• История или текущие данные об отслойке пигментного эпителия сетчатки (RPED), окклюзии вен сетчатки (RVO) или предрасполагающих факторах к RPED или RVO (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемый сахарный диабет, синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляции)
• История дегенеративного заболевания сетчатки