Inibitore MEK MEK162, idarubicina e citarabina nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

• Pregressa diagnosi morfologica di AML diversa dalla leucemia promielocitica acuta secondo i criteri diagnostici dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 2001; sono ammissibili anche i pazienti con leucemia acuta bifenotipica con mutazione RAS
• Richiesta di chemioterapia di salvataggio per malattia persistente/refrattaria o recidivante dopo almeno un ciclo di chemioterapia convenzionale, ad es. con "7+3", come definito dalla persistenza di >= 20% di blasti mieloidi su aspirato di midollo osseo o striscio di sangue periferico; una biopsia del midollo osseo non è richiesta di routine, ma dovrebbe essere eseguita se l'aspirato è diluito, ipocellulare o inaspirabile; gli esami al di fuori del midollo osseo eseguiti entro il periodo di tempo stabilito sono accettabili per lo screening purché i vetrini siano esaminati presso l'istituto di studio; l'analisi citofluorimetrica dell'aspirato di midollo osseo deve essere eseguita secondo le linee guida della pratica istituzionale
• Mutazione RAS confermata (NRAS o KRAS) o mutazione PTPN11 confermata, misurata su sangue periferico o aspirato di midollo osseo come parte dello screening prima dell'arruolamento nello studio; lo stato mutazionale deve essere confermato entro 45 giorni dall'inizio della terapia
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina sierica = < 2 volte ULN
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dl e/o clearance della creatinina >= 50 mL/min
• Frazione di eiezione >= 50% all'ecocardiogramma
• Intervallo QT corretto (QTc) =< 480 ms
• Capacità di assumere farmaci per via orale
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Capacità di sottoporsi a chemioterapia di induzione standard
• Capacità di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo
• Aspettativa di vita superiore a 2 mesi
• Test della beta-gonadotropina corionica umana (HCG) sierica negativo (solo paziente di sesso femminile in età fertile) eseguito localmente entro 72 ore prima della prima dose

Criteri di esclusione:

• Trattamento concomitante con altri agenti antineoplastici, ad eccezione dell'idrossiurea
• Trattamento antineoplastico meno di 14 giorni prima dell'arruolamento, ad eccezione dell'idrossiurea o, nel caso di un paziente con LMA primaria refrattaria, precedente chemioterapia di induzione
• Terapia precedente con un inibitore di MEK
• Infezione opportunistica incontrollata o trattamento per infezione opportunistica entro 4 settimane dal primo giorno di somministrazione del farmaco in studio
• Altre malattie mediche o psichiatriche o disfunzioni d'organo o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbero la sicurezza del paziente o interferirebbero con l'interpretazione dei dati, ad esempio infezioni/infiammazioni, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci, problemi sociali/psicologici, ecc.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MEK162, antraciclina o citarabina
• Compromissione nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di MEK162 (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue)

• Tumore maligno precedente o concomitante con le seguenti eccezioni:

  • Carcinoma in situ
  • Carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato (è necessaria un'adeguata guarigione della ferita prima dell'ingresso nello studio)
  • Carcinoma in situ della cervice, trattato in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dello studio
  • Un tumore maligno primario completamente asportato e in remissione completa da >= 5 anni

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico [CABG], angioplastica coronarica o stent) < 6 mesi prima dello screening
  • Insufficienza cardiaca cronica sintomatica
  • Evidenza di aritmie cardiache clinicamente significative e/o anomalie della conduzione < 6 mesi prima dello screening eccetto fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare
• Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante terapia medica appropriata
• Pazienti con disturbi neuromuscolari associati a livelli elevati di creatina chinasi (CK) (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
• Diagnosi confermata nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite virale attiva (epatite B o epatite C)
• Qualsiasi procedura chirurgica, escluso il posizionamento del catetere venoso centrale, la biopsia del midollo osseo, la puntura lombare o altre procedure minori (ad esempio, biopsia cutanea) entro 14 giorni dal giorno 1; i pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore = < 21 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura non sono idonei per lo studio

• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento) confermate da un test di laboratorio hCG positivo

  • Donne in età fertile a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio
• Maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo; è richiesto l'uso del preservativo anche da parte degli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale
• Riluttanza o incapacità di rispettare il protocollo
• Leucemia attiva nota del sistema nervoso centrale
• Storia nota della sindrome di Gilbert
• Anamnesi o evidenza attuale di distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED), occlusione della vena retinica (RVO) o fattori predisponenti a RPED o RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, diabete mellito non controllato, sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità)
• Storia di malattia degenerativa della retina