MEK-Inhibitor MEK162, Idarubicin und Cytarabin bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Vorherige morphologische Diagnose von AML außer akuter Promyelozytenleukämie gemäß den Diagnosekriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2001; Patienten mit biphänotypischer, RAS-mutierter akuter Leukämie sind ebenfalls geeignet
• Erfordernis einer Salvage-Chemotherapie bei persistierender/refraktärer oder rezidivierender Erkrankung nach mindestens einer konventionellen Chemotherapie, z. mit „7+3“, wie definiert durch Persistenz von >= 20 % myeloischer Blasten auf Knochenmarkaspirat oder peripherem Blutausstrich; eine Knochenmarkbiopsie ist nicht routinemäßig erforderlich, sollte aber durchgeführt werden, wenn das Aspirat verdünnt, hypozellulär oder nicht aspirierbar ist; externe Knochenmarkuntersuchungen, die innerhalb der festgelegten Frist durchgeführt werden, sind für das Screening zulässig, solange die Objektträger an der Studieneinrichtung begutachtet werden; Eine durchflusszytometrische Analyse des Knochenmarkaspirats sollte gemäß den Richtlinien der institutionellen Praxis durchgeführt werden
• Bestätigte RAS-Mutation (NRAS oder KRAS) oder bestätigte PTPN11-Mutation, gemessen an peripherem Blut oder Knochenmarkaspirat als Teil des Screenings vor Studieneinschluss; Der Mutationsstatus muss innerhalb von 45 Tagen nach Therapiebeginn bestätigt werden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Serumbilirubin = < 2 mal ULN
• Serum-Kreatinin = < 1,5 mg/dl und/oder Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
• Ejektionsfraktion >= 50 % laut Echokardiogramm
• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall =< 480 ms
• Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Fähigkeit, sich einer Standard-Induktions-Chemotherapie zu unterziehen
• Fähigkeit, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten
• Lebenserwartung von mehr als 2 Monaten
• Negativer Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (HCG)-Test (nur weibliche Patienten im gebärfähigen Alter), der lokal innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis durchgeführt wurde

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Behandlung mit anderen antineoplastischen Mitteln, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff
• Antineoplastische Behandlung weniger als 14 Tage vor der Einschreibung, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff oder, im Falle eines Patienten mit primär refraktärer AML, vorheriger Induktionschemotherapie
• Vorherige Therapie mit einem MEK-Hemmer
• Unkontrollierte opportunistische Infektion oder Behandlung einer opportunistischen Infektion innerhalb von 4 Wochen nach dem ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments
• Andere medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Organfunktionsstörungen oder Laboranomalien, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Dateninterpretation beeinträchtigen würden, z. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, soziale/psychologische Probleme usw.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MEK162, Anthracyclin oder Cytarabin zurückzuführen sind
• Bekannte Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von MEK162 signifikant verändern kann (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion)

• Frühere oder gleichzeitige Malignität mit folgenden Ausnahmen:

  • Karzinom in situ
  • Angemessen behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut (ausreichende Wundheilung ist vor Studieneintritt erforderlich)
  • In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, kurativ behandelt und ohne Nachweis eines Rezidivs für mindestens 3 Jahre vor der Studie
  • Eine primäre Malignität, die vollständig reseziert wurde und sich seit >= 5 Jahren in vollständiger Remission befindet

• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation [CABG], Koronarangioplastie oder Stent) < 6 Monate vor dem Screening
  • Symptomatische chronische Herzinsuffizienz
  • Nachweis klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen < 6 Monate vor dem Screening, außer Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz angemessener medikamentöser Therapie
• Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen, die mit einer erhöhten Kreatinkinase (CK) einhergehen (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)
• Bekannte bestätigte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven Virushepatitis (Hepatitis B oder Hepatitis C)
• Jeder chirurgische Eingriff, ausgenommen zentralvenöse Katheterplatzierung, Knochenmarkbiopsie, Lumbalpunktion oder andere kleinere Eingriffe (z. B. Hautbiopsie) innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1; Patienten, die sich einer größeren Operation < 21 Tage vor Beginn der Studienmedikation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben, sind für die Studie nicht geeignet

• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest

  • Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden während der Einnahme des Arzneimittels und für 30 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen; auch bei vasektomierten Männern muss ein Kondom verwendet werden, um die Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, das Protokoll einzuhalten
• Bekannte aktive Leukämie des Zentralnervensystems
• Bekannte Geschichte des Gilbert-Syndroms
• Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer retinalen Pigmentepithelablösung (RPED), eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder prädisponierender Faktoren für RPED oder RVO (z. unkontrollierter Glaukom oder Augenhochdruck, unkontrollierter Diabetes mellitus, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome)
• Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung