MEK-hæmmer MEK162, Idarubicin og Cytarabin til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Forudgående morfologisk diagnose af AML bortset fra akut promyelocytisk leukæmi i henhold til 2001 Verdenssundhedsorganisationens (WHO) diagnostiske kriterier; patienter med bifænotypisk, RAS-muteret akut leukæmi er også kvalificerede
• Kræver salvage kemoterapi for vedvarende/refraktær eller recidiverende sygdom efter mindst ét ​​forløb med konventionel kemoterapi, f.eks. med "7+3", som defineret ved persistens af >= 20 % myeloide blaster på knoglemarvsaspirat eller perifert blodudstrygning; en knoglemarvsbiopsi er ikke rutinemæssigt påkrævet, men bør opnås, hvis aspiratet er fortyndet, hypocellulært eller inaspirabelt; udvendige knoglemarvsundersøgelser udført inden for det fastsatte tidsrum er acceptable til screening, så længe objektglassene gennemgås på studieinstitutionen; flowcytometrisk analyse af knoglemarvsaspiratet skal udføres i overensstemmelse med institutionelle retningslinjer
• Bekræftet RAS-mutation (NRAS eller KRAS) eller bekræftet PTPN11-mutation, målt på perifert blod eller knoglemarvsaspirat som en del af screening før undersøgelsesindskrivning; mutationsstatus skal bekræftes inden for 45 dage efter påbegyndelse af behandlingen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 gange øvre normalgrænse (ULN)
• Serum bilirubin =< 2 gange ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dl og/eller kreatininclearance >= 50 ml/min.
• Udstødningsfraktion >= 50 % ved ekkokardiogram
• Korrigeret QT (QTc) interval =< 480 ms
• Evne til at tage oral medicin
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Evne til at gennemgå standard induktionskemoterapi
• Evne til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav
• Forventet levetid på mere end 2 måneder
• Negativ serum beta-human choriongonadotropin (HCG) test (kun kvindelig patient i den fødedygtige alder) udført lokalt inden for 72 timer før første dosis

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig behandling med andre anti-neoplastiske midler, med undtagelse af hydroxyurinstof
• Antineoplastisk behandling mindre end 14 dage før indskrivning, med undtagelse af hydroxyurinstof eller, i tilfælde af en patient med primær refraktær AML, forudgående induktionskemoterapi
• Forudgående behandling med en MEK-hæmmer
• Ukontrolleret opportunistisk infektion eller behandling for opportunistisk infektion inden for 4 uger efter den første dag af studiets lægemiddeldosering
• Anden medicinsk eller psykiatrisk sygdom eller organdysfunktion eller laboratorieabnormitet, som efter investigatorens opfattelse ville kompromittere patientens sikkerhed eller forstyrre datafortolkningen, fx infektion/betændelse, tarmobstruktion, ude af stand til at sluge medicin, sociale/psykologiske problemer osv.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MEK162, antracyklin eller cytarabin
• Kendt svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​MEK162 (f.eks. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion)

• Tidligere eller samtidig malignitet med følgende undtagelser:

  • Karcinom in situ
  • Tilstrækkeligt behandlet hudbasalcelle- eller planocellulært karcinom (tilstrækkelig sårheling er påkrævet før studiestart)
  • In situ carcinom i livmoderhalsen, behandlet kurativt og uden tegn på tilbagefald i mindst 3 år før undersøgelsen
  • En primær malignitet, som er blevet fuldstændig resekeret og i fuldstændig remission i >= 5 år

• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder en eller flere af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypassgrafting [CABG], koronar angioplastik eller stenting) < 6 måneder før screening
  • Symptomatisk kronisk hjertesvigt
  • Evidens for klinisk signifikante hjertearytmier og/eller ledningsabnormiteter < 6 måneder før screening undtagen atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi
• Ukontrolleret arteriel hypertension trods passende medicinsk behandling
• Patienter, der har neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Kendt bekræftet diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion eller aktiv viral hepatitis (hepatitis B eller hepatitis C)
• Enhver kirurgisk procedure, undtagen placering af centralt venekateter, knoglemarvsbiopsi, lumbalpunktur eller andre mindre procedurer (f.eks. hudbiopsi) inden for 14 dage efter dag 1; patienter, der har gennemgået en større operation =< 21 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure, er ikke berettigede til undersøgelsen

• Gravide eller ammende (ammende) kvinder bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest

  • Kvinder i den fødedygtige alder, medmindre de bruger meget effektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 30 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 30 dage efter behandlingens ophør, og de bør ikke være far til et barn i denne periode; et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske
• Uvilje eller manglende evne til at overholde protokollen
• Kendt aktiv leukæmi i centralnervesystemet
• Kendt historie med Gilberts syndrom
• Anamnese eller aktuelle tegn på retinal pigmentepitelløsning (RPED), retinal veneokklusion (RVO) eller disponerende faktorer for RPED eller RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus, hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer)
• Anamnese med retinal degenerativ sygdom