MEK-hemmer MEK162, Idarubicin og Cytarabin ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• Tidligere morfologisk diagnose av AML annet enn akutt promyelocytisk leukemi i henhold til 2001 Verdens helseorganisasjons (WHO) diagnostiske kriterier; Pasienter med bifenotypisk, RAS-mutert akutt leukemi er også kvalifisert
• Krever salvage kjemoterapi for vedvarende/refraktær eller residiverende sykdom etter minst en kur med konvensjonell kjemoterapi, f.eks. med "7+3", som definert ved persistens av >= 20 % myeloide blaster på benmargsaspirat eller perifert blodutstryk; en benmargsbiopsi er ikke rutinemessig nødvendig, men bør tas hvis aspiratet er fortynnet, hypocellulært eller inaspirabelt; benmargsundersøkelser utenfor den angitte tidsperioden er akseptable for screening så lenge lysbildene gjennomgås ved studieinstitusjonen; flowcytometrisk analyse av benmargsaspiratet bør utføres i henhold til institusjonelle retningslinjer
• Bekreftet RAS-mutasjon (NRAS eller KRAS) eller bekreftet PTPN11-mutasjon, målt på perifert blod eller benmargsaspirat som en del av screening før studieregistrering; mutasjonsstatus må bekreftes innen 45 dager etter oppstart av behandlingen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
• Serumbilirubin =< 2 ganger ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dl og/eller kreatininclearance >= 50 ml/min.
• Ejeksjonsfraksjon >= 50 % ved ekkokardiogram
• Korrigert QT (QTc) intervall =< 480 ms
• Evne til å ta orale medisiner
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Evne til å gjennomgå standard induksjonskjemoterapi
• Evne til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav
• Forventet levetid på mer enn 2 måneder
• Negativ serum beta-human koriongonadotropin (HCG) test (kun kvinnelige pasienter i fertil alder) utført lokalt innen 72 timer før første dose

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig behandling med andre antineoplastiske midler, med unntak av hydroksyurea
• Antineoplastisk behandling mindre enn 14 dager før innmelding, med unntak av hydroksyurea eller, i tilfelle av en pasient med primær refraktær AML, tidligere induksjonskjemoterapi
• Tidligere behandling med en MEK-hemmer
• Ukontrollert opportunistisk infeksjon eller behandling for opportunistisk infeksjon innen 4 uker etter første dag av studiemedikamentdosering
• Annen medisinsk eller psykiatrisk sykdom eller organdysfunksjon eller laboratorieavvik som etter etterforskerens mening ville kompromittere pasientens sikkerhet eller forstyrre datatolkning, for eksempel infeksjon/betennelse, tarmobstruksjon, manglende evne til å svelge medisiner, sosiale/psykologiske problemer, etc.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MEK162, antracyklin eller cytarabin
• Kjent svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av MEK162 (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon)

• Tidligere eller samtidig malignitet med følgende unntak:

  • Karsinom in situ
  • Adekvat behandlet hudbasalcelle- eller plateepitelkarsinom (tilstrekkelig sårheling er nødvendig før studiestart)
  • In situ karsinom i livmorhalsen, behandlet kurativt og uten tegn på tilbakefall i minst 3 år før studien
  • En primær malignitet som er fullstendig resekert og i fullstendig remisjon i >= 5 år

• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypassgrafting [CABG], koronar angioplastikk eller stenting) < 6 måneder før screening
  • Symptomatisk kronisk hjertesvikt
  • Bevis for klinisk signifikante hjertearytmier og/eller overledningsforstyrrelser < 6 måneder før screening bortsett fra atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi
• Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for passende medisinsk behandling
• Pasienter som har nevromuskulære lidelser som er assosiert med forhøyet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Kjent bekreftet diagnose av humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon eller aktiv viral hepatitt (hepatitt B eller hepatitt C)
• Enhver kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av sentralt venekateter, benmargsbiopsi, lumbalpunksjon eller andre mindre prosedyrer (f.eks. hudbiopsi) innen 14 dager etter dag 1; Pasienter som har gjennomgått større operasjoner =< 21 dager før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre er ikke kvalifisert for studien

• Gravide eller ammende (ammende) kvinner bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest

  • Kvinner i fertil alder med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 30 dager etter seponering av studiemedisinen
• Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i 30 dager etter avsluttet behandling og bør ikke bli far til barn i denne perioden; Det kreves at kondom også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske
• Uvilje eller manglende evne til å overholde protokollen
• Kjent aktiv leukemi i sentralnervesystemet
• Kjent historie med Gilberts syndrom
• Anamnese eller nåværende bevis på retinal pigmentepitelløsning (RPED), retinal veneokklusjon (RVO) eller disponerende faktorer for RPED eller RVO (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus, hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
• Historie om retinal degenerativ sykdom