Inibidor de MEK MEK162, Idarubicina e Citarabina no Tratamento de Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda Recidivante ou Refratária

Critério de inclusão:

• Diagnóstico morfológico prévio de LMA que não seja leucemia promielocítica aguda de acordo com os critérios de diagnóstico da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2001; pacientes com leucemia aguda bifenotípica com mutação RAS também são elegíveis
• Exigir quimioterapia de resgate para doença persistente/refratária ou recidivante após pelo menos um ciclo de quimioterapia convencional, por ex. com "7+3", conforme definido pela persistência de >= 20% de blastos mieloides no aspirado de medula óssea ou esfregaço de sangue periférico; uma biópsia da medula óssea não é necessária rotineiramente, mas deve ser obtida se o aspirado for diluído, hipocelular ou inaspirado; exames externos de medula óssea realizados dentro do prazo estipulado são aceitáveis ​​para triagem, desde que as lâminas sejam revisadas na instituição do estudo; a análise por citometria de fluxo do aspirado de medula óssea deve ser realizada de acordo com as diretrizes de prática institucional
• Mutação RAS confirmada (NRAS ou KRAS) ou mutação PTPN11 confirmada, medida no sangue periférico ou aspirado de medula óssea como parte da triagem antes da inscrição no estudo; o status da mutação deve ser confirmado dentro de 45 dias após o início da terapia
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina sérica = < 2 vezes LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl e/ou depuração de creatinina >= 50 mL/min
• Fração de ejeção >= 50% por ecocardiograma
• Intervalo QT (QTc) corrigido =< 480 ms
• Capacidade de tomar medicamentos orais
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Capacidade de se submeter à quimioterapia de indução padrão
• Capacidade de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo
• Esperança de vida superior a 2 meses
• Teste de beta-gonadotrofina coriônica humana (HCG) sérico negativo (somente paciente do sexo feminino com potencial para engravidar) realizado localmente dentro de 72 horas antes da primeira dose

Critério de exclusão:

• Tratamento concomitante com outros agentes antineoplásicos, exceto hidroxiureia
• Tratamento antineoplásico menos de 14 dias antes da inscrição, com exceção de hidroxiureia ou, no caso de paciente com LMA primária refratária, quimioterapia de indução prévia
• Terapia prévia com um inibidor de MEK
• Infecção oportunista não controlada ou tratamento para infecção oportunista dentro de 4 semanas do primeiro dia de dosagem do medicamento do estudo
• Outra doença médica ou psiquiátrica ou disfunção de órgão ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente ou interferir na interpretação dos dados, por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos, problemas sociais/psicológicos, etc.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MEK162, antraciclina ou citarabina
• Comprometimento conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de MEK162 (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado)

• Malignidade prévia ou concomitante com as seguintes exceções:

  • Carcinoma in situ
  • Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele adequadamente tratado (é necessária uma cicatrização adequada da ferida antes da entrada no estudo)
  • Carcinoma in situ do colo do útero, tratado curativamente e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes do estudo
  • Uma malignidade primária que foi completamente ressecada e em remissão completa por >= 5 anos

• Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização miocárdica [CABG], angioplastia coronária ou colocação de stent) < 6 meses antes da triagem
  • Insuficiência cardíaca crônica sintomática
  • Evidência de arritmias cardíacas clinicamente significativas e/ou anormalidades de condução < 6 meses antes da triagem, exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística
• Hipertensão arterial não controlada apesar da terapia médica apropriada
• Pacientes com distúrbios neuromusculares associados a elevação da creatina quinase (CK) (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
• Diagnóstico confirmado conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite viral ativa (hepatite B ou hepatite C)
• Qualquer procedimento cirúrgico, excluindo colocação de cateter venoso central, biópsia de medula óssea, punção lombar ou outros procedimentos menores (por exemplo, biópsia de pele) dentro de 14 dias a partir do dia 1; pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte = < 21 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento não são elegíveis para o estudo

• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes) confirmadas por um teste laboratorial hCG positivo

  • Mulheres com potencial para engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo
• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 30 dias após a interrupção do tratamento e não devem ter filhos nesse período; um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, a fim de impedir a liberação da droga via fluido seminal
• Falta de vontade ou incapacidade de cumprir o protocolo
• Leucemia ativa conhecida do sistema nervoso central
• História conhecida da síndrome de Gilbert
• Histórico ou evidência atual de descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED), oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores predisponentes para RPED ou RVO (p. glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, diabetes mellitus não controlada, hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)
• Histórico de doença degenerativa da retina