Inhibitor MEK MEK162, idarubicyna i cytarabina w leczeniu pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

• wcześniejsze rozpoznanie morfologiczne AML innej niż ostra białaczka promielocytowa zgodnie z kryteriami diagnostycznymi Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2001 r.; kwalifikują się również pacjenci z bifenotypową ostrą białaczką z mutacją RAS
• Wymagająca chemioterapii ratunkowej w przypadku choroby uporczywej/opornej na leczenie lub nawracającej po co najmniej jednym kursie konwencjonalnej chemioterapii, np. z „7+3”, jak zdefiniowano przez utrzymywanie się >= 20% blastów mieloidalnych w aspiracie szpiku kostnego lub rozmazie krwi obwodowej; biopsja szpiku kostnego nie jest rutynowo wymagana, ale należy ją wykonać, jeśli aspirat jest rozcieńczony, zawiera mało komórek lub nie nadaje się do aspiracji; zewnętrzne badania szpiku kostnego wykonane w określonym czasie są dopuszczalne do badań przesiewowych, o ile preparaty są przeglądane w instytucji badawczej; Analiza metodą cytometrii przepływowej aspiratu szpiku kostnego powinna być przeprowadzona zgodnie z wytycznymi praktyki instytucjonalnej
• Potwierdzona mutacja RAS (NRAS lub KRAS) lub potwierdzona mutacja PTPN11, mierzona w aspiracie krwi obwodowej lub szpiku kostnego w ramach badań przesiewowych przed włączeniem do badania; status mutacji musi zostać potwierdzony w ciągu 45 dni od rozpoczęcia leczenia
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 razy górna granica normy (GGN)
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 2 razy GGN
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 mg/dl i/lub klirens kreatyniny >= 50 ml/min
• Frakcja wyrzutowa >= 50% w badaniu echokardiograficznym
• Skorygowany odstęp QT (QTc) =< 480 ms
• Możliwość przyjmowania leków doustnych
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Możliwość poddania się standardowej chemioterapii indukcyjnej
• Umiejętność przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu
• Oczekiwana długość życia powyżej 2 miesięcy
• Ujemny wynik testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) w surowicy (tylko pacjentki w wieku rozrodczym) wykonany miejscowo w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki

Kryteria wyłączenia:

• Jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem hydroksymocznika
• Leczenie przeciwnowotworowe na mniej niż 14 dni przed włączeniem, z wyjątkiem hydroksymocznika lub, w przypadku pacjenta z pierwotną oporną na leczenie AML, uprzedniej chemioterapii indukcyjnej
• Wcześniejsza terapia inhibitorem MEK
• Niekontrolowane zakażenie oportunistyczne lub leczenie zakażenia oportunistycznego w ciągu 4 tygodni od pierwszego dnia podania badanego leku
• Inna choroba medyczna lub psychiatryczna lub dysfunkcja narządów lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócić interpretację danych, np.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MEK162, antracykliny lub cytarabiny
• Znane upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie MEK162 (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego)

• Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy z następującymi wyjątkami:

  • Rak in situ
  • Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry (przed włączeniem do badania wymagane jest odpowiednie wygojenie się rany)
  • Rak szyjki macicy in situ, leczony wyleczalnie i bez cech nawrotu przez co najmniej 3 lata przed badaniem
  • Pierwotny nowotwór, który został całkowicie usunięty iw całkowitej remisji przez >= 5 lat

• Upośledzona funkcja układu krążenia lub klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe [CABG], angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Objawowa przewlekła niewydolność serca
  • Dowody na klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca i/lub zaburzenia przewodzenia < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo odpowiedniego leczenia zachowawczego
• Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi związanymi ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni)
• Znane potwierdzone rozpoznanie zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub aktywnego wirusowego zapalenia wątroby (zapalenie wątroby typu B lub zapalenie wątroby typu C)
• Każdy zabieg chirurgiczny, z wyjątkiem założenia cewnika do żyły centralnej, biopsji szpiku kostnego, nakłucia lędźwiowego lub innych drobnych zabiegów (np. biopsji skóry) w ciągu 14 dni od 1. dnia; pacjenci, którzy przeszli poważną operację =< 21 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej procedury, nie kwalifikują się do badania

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią potwierdzone dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG

  • Kobiety w wieku rozrodczym, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 30 dni po odstawieniu badanego leku
• mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 30 dni po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie spłodzić dziecka; prezerwatywa jest wymagana również przez mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny
• Niechęć lub niemożność przestrzegania protokołu
• Znana czynna białaczka ośrodkowego układu nerwowego
• Znana historia zespołu Gilberta
• Historia lub obecne dowody na odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED), niedrożność żyły siatkówki (RVO) lub czynniki predysponujące do RPED lub RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana cukrzyca, zespoły nadmierna lepkość lub nadkrzepliwość)
• Historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki