Inhibitor MEK MEK162, idarubicin a cytarabin v léčbě pacientů s relapsující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Předchozí morfologická diagnóza AML jiné než akutní promyelocytární leukémie podle diagnostických kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2001; vhodní jsou také pacienti s bifenotypickou akutní leukémií mutovanou RAS
• Vyžadování záchranné chemoterapie pro perzistující/refrakterní nebo recidivující onemocnění po alespoň jednom cyklu konvenční chemoterapie, např. s "7+3", jak je definováno perzistencí >= 20 % myeloidních blastů na aspirátu kostní dřeně nebo nátěru periferní krve; biopsie kostní dřeně není běžně vyžadována, ale měla by být provedena, pokud je aspirát zředěný, hypocelulární nebo inspirovatelný; mimo vyšetření kostní dřeně provedená ve stanoveném časovém období jsou přijatelná pro screening, pokud jsou preparáty zkontrolovány ve studijní instituci; průtoková cytometrická analýza aspirátu kostní dřeně by měla být provedena v souladu s pokyny institucionální praxe
• Potvrzená mutace RAS (NRAS nebo KRAS) nebo potvrzená mutace PTPN11, měřená na aspirátu periferní krve nebo kostní dřeně jako součást screeningu před zařazením do studie; mutační stav musí být potvrzen do 45 dnů od zahájení terapie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5násobek horní hranice normy (ULN)
• Sérový bilirubin =< 2krát ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl a/nebo clearance kreatininu >= 50 ml/min
• Ejekční frakce >= 50 % podle echokardiogramu
• Korigovaný interval QT (QTc) =< 480 ms
• Schopnost užívat perorální léky
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Schopnost podstoupit standardní indukční chemoterapii
• Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu
• Předpokládaná délka života delší než 2 měsíce
• Negativní test sérového beta-lidského choriového gonadotropinu (HCG) (pouze pacientka ve fertilním věku) proveden lokálně během 72 hodin před první dávkou

Kritéria vyloučení:

• Současná léčba jinými antineoplastickými látkami, s výjimkou hydroxymočoviny
• Antineoplastická léčba méně než 14 dní před zařazením do studie, s výjimkou hydroxyurey nebo v případě pacienta s primární refrakterní AML předchozí indukční chemoterapie
• Předchozí léčba inhibitorem MEK
• Nekontrolovaná oportunní infekce nebo léčba oportunní infekce během 4 týdnů od prvního dne podávání studovaného léku
• Jiné lékařské nebo psychiatrické onemocnění nebo orgánová dysfunkce nebo laboratorní abnormality, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost pacienta nebo narušit interpretaci údajů, např.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MEK162, antracyklin nebo cytarabin
• Známé poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci MEK162 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva)

• Předchozí nebo souběžná malignita s následujícími výjimkami:

  • Karcinom in situ
  • Adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže (před vstupem do studie je vyžadováno adekvátní hojení ran)
  • Karcinom děložního čípku in situ, léčený kurativním způsobem a bez známek recidivy po dobu nejméně 3 let před studií
  • Primární malignita, která byla kompletně resekována a v kompletní remisi po dobu >= 5 let

• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie [CABG], koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před screeningem
  • Symptomatické chronické srdeční selhání
  • Důkazy klinicky významných srdečních arytmií a/nebo převodních abnormalit < 6 měsíců před screeningem kromě fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory vhodné lékařské terapii
• Pacienti, kteří mají neuromuskulární poruchy spojené se zvýšenou kreatinkinázou (CK) (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie)
• Známá potvrzená diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní virové hepatitidy (hepatitida B nebo hepatitida C)
• Jakýkoli chirurgický zákrok, s výjimkou umístění centrálního žilního katétru, biopsie kostní dřeně, lumbální punkce nebo jiných menších výkonů (např. kožní biopsie) během 14 dnů ode dne 1; pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok =< 21 dní před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotavili z vedlejších účinků takového postupu, nejsou způsobilí pro studii

• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy potvrzeny pozitivním laboratorním testem hCG

  • Ženy ve fertilním věku, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 30 dnů po vysazení studovaného léku
• sexuálně aktivní muži, pokud během pohlavního styku během užívání drogy a 30 dnů po ukončení léčby nepoužívají kondom, a neměli by v tomto období zplodit dítě; kondom musí používat i muži po vasektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou
• Neochota nebo neschopnost dodržet protokol
• Známá aktivní leukémie centrálního nervového systému
• Známá anamnéza Gilbertova syndromu
• Anamnéza nebo současný důkaz odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED), okluze retinální žíly (RVO) nebo predisponujících faktorů k RPED nebo RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolovaný diabetes mellitus, hyperviskozita nebo hyperkoagulační syndromy)
• Historie degenerativního onemocnění sítnice