Inhibidor de MEK MEK162, idarubicina y citarabina en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico morfológico previo de LMA que no sea leucemia promielocítica aguda de acuerdo con los criterios de diagnóstico de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2001; los pacientes con leucemia aguda bifenotípica con mutación RAS también son elegibles
• Requerir quimioterapia de rescate para enfermedad persistente/refractaria o recidivante después de al menos un ciclo de quimioterapia convencional, p. con "7+3", como se define por la persistencia de >= 20% de blastos mieloides en aspirado de médula ósea o frotis de sangre periférica; no se requiere rutinariamente una biopsia de médula ósea, pero debe obtenerse si el aspirado es diluido, hipocelular o no aspirable; los exámenes de médula ósea externos realizados dentro del período de tiempo estipulado son aceptables para la detección, siempre que los portaobjetos se revisen en la institución del estudio; El análisis de citometría de flujo del aspirado de médula ósea debe realizarse de acuerdo con las pautas de práctica institucional.
• Mutación confirmada de RAS (NRAS o KRAS) o mutación confirmada de PTPN11, medida en sangre periférica o aspirado de médula ósea como parte de la evaluación previa a la inscripción en el estudio; el estado de la mutación debe confirmarse dentro de los 45 días posteriores al inicio de la terapia
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 veces el límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina sérica =< 2 veces LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl y/o aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min
• Fracción de eyección >= 50% por ecocardiograma
• Intervalo QT corregido (QTc) =< 480 ms
• Capacidad para tomar medicamentos orales.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Capacidad para someterse a quimioterapia de inducción estándar
• Capacidad para cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo
• Esperanza de vida mayor a 2 meses
• Prueba de gonadotropina coriónica humana beta (HCG) sérica negativa (solo paciente femenina en edad fértil) realizada localmente dentro de las 72 horas antes de la primera dosis

Criterio de exclusión:

• Tratamiento concomitante con otros agentes antineoplásicos, a excepción de la hidroxiurea
• Tratamiento antineoplásico menos de 14 días antes de la inscripción, con la excepción de hidroxiurea o, en el caso de un paciente con LMA refractaria primaria, quimioterapia de inducción previa
• Terapia previa con un inhibidor de MEK
• Infección oportunista no controlada o tratamiento para la infección oportunista dentro de las 4 semanas posteriores al primer día de administración de la dosis del fármaco del estudio
• Otra enfermedad médica o psiquiátrica o disfunción orgánica o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con la interpretación de los datos, por ejemplo, infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos, problemas sociales/psicológicos, etc.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MEK162, antraciclina o citarabina
• Deterioro conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de MEK162 (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado no controlados)

• Neoplasia maligna previa o concurrente con las siguientes excepciones:

  • Carcinoma in situ
  • Carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente (se requiere una cicatrización adecuada de la herida antes de ingresar al estudio)
  • Carcinoma in situ del cuello uterino, tratado curativamente y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del estudio
  • Una neoplasia maligna primaria que ha sido completamente resecada y en remisión completa durante >= 5 años

• Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria [CABG], angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes de la selección
  • Insuficiencia cardíaca crónica sintomática
  • Evidencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas y/o anomalías de la conducción < 6 meses antes de la selección, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística
• Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento médico adecuado
• Pacientes que tienen trastornos neuromusculares asociados con creatina quinasa (CK) elevada (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
• Diagnóstico confirmado conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis viral activa (hepatitis B o hepatitis C)
• Cualquier procedimiento quirúrgico, excepto la colocación de un catéter venoso central, la biopsia de médula ósea, la punción lumbar u otros procedimientos menores (p. ej., biopsia de piel) dentro de los 14 días del día 1; los pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor = < 21 días antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento no son elegibles para el estudio

• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes) confirmadas por una prueba de laboratorio de hCG positiva

  • Mujeres en edad fértil, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante los 30 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.
• Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 30 días después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período; los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal
• Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con el protocolo.
• Leucemia activa conocida del sistema nervioso central
• Antecedentes conocidos del síndrome de Gilbert
• Antecedentes o evidencia actual de desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED), oclusión de la vena retiniana (RVO) o factores predisponentes a RPED o RVO (p. glaucoma o hipertensión ocular no controlada, diabetes mellitus no controlada, hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad)
• Historia de la enfermedad degenerativa de la retina