MEK-remmer MEK162, idarubicine en cytarabine bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Voorafgaande morfologische diagnose van AML anders dan acute promyelocytische leukemie volgens de diagnostische criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2001; patiënten met bifenotypische, RAS-gemuteerde acute leukemie komen ook in aanmerking
• Salvage-chemotherapie nodig hebben voor aanhoudende/refractaire of recidiverende ziekte na ten minste één kuur conventionele chemotherapie, b.v. met "7+3", zoals gedefinieerd door persistentie van >= 20% myeloïde blasten op beenmergpunctie of uitstrijkje van perifeer bloed; een beenmergbiopsie is niet routinematig vereist, maar moet worden verkregen als het aspiraat verdund, hypocellulair of niet-aspireerbaar is; buitenbeenmergonderzoeken die binnen de vastgestelde tijdsperiode worden uitgevoerd, zijn acceptabel voor screening, zolang de objectglaasjes worden beoordeeld in de onderzoeksinstelling; flowcytometrische analyse van het beenmergaspiraat moet worden uitgevoerd volgens de praktijkrichtlijnen van de instelling
• Bevestigde RAS-mutatie (NRAS of KRAS) of bevestigde PTPN11-mutatie, gemeten op perifeer bloed of beenmergaspiraat als onderdeel van screening voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; de mutatiestatus moet binnen 45 dagen na aanvang van de therapie worden bevestigd
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) =< 2,5 maal de bovengrens van normaal (ULN)
• Serumbilirubine =< 2 keer ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 mg/dl en/of creatinineklaring >= 50 ml/min
• Ejectiefractie >= 50% volgens echocardiogram
• Gecorrigeerd QT (QTc)-interval =< 480 ms
• Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Mogelijkheid om standaard inductiechemotherapie te ondergaan
• Mogelijkheid om zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten
• Levensverwachting van meer dan 2 maanden
• Negatieve serum bèta-humaan choriongonadotrofine (HCG)-test (alleen vrouwelijke patiënt die zwanger kan worden) plaatselijk uitgevoerd binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige behandeling met andere antineoplastische middelen, met uitzondering van hydroxyurea
• Anti-neoplastische behandeling minder dan 14 dagen voorafgaand aan inschrijving, met uitzondering van hydroxyurea of, in het geval van een patiënt met primaire refractaire AML, eerdere inductiechemotherapie
• Voorafgaande therapie met een MEK-remmer
• Ongecontroleerde opportunistische infectie of behandeling van opportunistische infectie binnen 4 weken na de eerste dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Andere medische of psychiatrische ziekte of orgaandisfunctie of laboratoriumafwijking die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt in gevaar zou brengen of de interpretatie van gegevens zou verstoren, bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet in staat om medicatie te slikken, sociale/psychische problemen, enz.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MEK162, anthracycline of cytarabine
• Bekende verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van MEK162 significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie)

• Eerdere of gelijktijdige maligniteit met de volgende uitzonderingen:

  • Carcinoom in situ
  • Adequaat behandeld basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom (adequate wondgenezing is vereist voorafgaand aan deelname aan het onderzoek)
  • In situ carcinoom van de cervix, curatief behandeld en zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan het onderzoek
  • Een primaire maligniteit die volledig is gereseceerd en in volledige remissie is sinds >= 5 jaar

• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, coronaire bypassoperatie [CABG], coronaire angioplastiek of stenting) < 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • Symptomatisch chronisch hartfalen
  • Bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsafwijkingen < 6 maanden voorafgaand aan de screening behalve atriumfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks passende medische therapie
• Patiënten met neuromusculaire aandoeningen die verband houden met verhoogde creatinekinase (CK) (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie)
• Bekende bevestigde diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve virale hepatitis (hepatitis B of hepatitis C)
• Elke chirurgische ingreep, met uitzondering van plaatsing van een centraal veneuze katheter, beenmergbiopsie, lumbaalpunctie of andere kleine ingrepen (bijv. huidbiopsie) binnen 14 dagen na dag 1; patiënten die een grote operatie hebben ondergaan =< 21 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet hersteld zijn van de bijwerkingen van een dergelijke procedure komen niet in aanmerking voor het onderzoek

• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na stopzetting van het onderzoek met het geneesmiddel
• Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 30 dagen na het stoppen van de behandeling, en mogen in deze periode geen kind verwekken; ook door gesteriliseerde mannen moet een condoom worden gebruikt om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend
• Onwil of onvermogen om het protocol na te leven
• Bekende actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel
• Bekende geschiedenis van het syndroom van Gilbert
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van loslating van het retinale pigmentepitheel (RPED), retinale veneuze occlusie (RVO) of predisponerende factoren voor RPED of RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus, hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)
• Geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte