Inhibiteur de MEK MEK162, idarubicine et cytarabine dans le traitement de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Diagnostic morphologique antérieur de LAM autre que la leucémie promyélocytaire aiguë selon les critères de diagnostic de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2001 ; les patients atteints de leucémie aiguë biphénotypique à mutation RAS sont également éligibles
• Nécessitant une chimiothérapie de rattrapage pour une maladie persistante/réfractaire ou en rechute après au moins un cycle de chimiothérapie conventionnelle, par ex. avec "7+3", tel que défini par la persistance de >= 20 % de blastes myéloïdes sur l'aspiration de moelle osseuse ou le frottis sanguin périphérique ; une biopsie de la moelle osseuse n'est pas systématiquement requise, mais doit être obtenue si l'aspiration est diluée, hypocellulaire ou inaspirable ; les examens extérieurs de la moelle osseuse effectués dans le délai stipulé sont acceptables pour le dépistage tant que les lames sont examinées dans l'établissement d'étude ; l'analyse par cytométrie en flux de l'aspirat de moelle osseuse doit être effectuée conformément aux directives de pratique institutionnelle
• Mutation RAS confirmée (NRAS ou KRAS) ou mutation PTPN11 confirmée, mesurée sur le sang périphérique ou l'aspiration de moelle osseuse dans le cadre du dépistage avant l'inscription à l'étude ; le statut mutationnel doit être confirmé dans les 45 jours suivant le début du traitement
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine sérique =< 2 fois LSN
• Créatinine sérique =< 1,5 mg/dl et/ou clairance de la créatinine >= 50 mL/min
• Fraction d'éjection >= 50% par échocardiogramme
• Intervalle QT corrigé (QTc) =< 480 ms
• Capacité à prendre des médicaments par voie orale
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Capacité à subir une chimiothérapie d'induction standard
• Capacité à respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole
• Espérance de vie supérieure à 2 mois
• Test négatif de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (HCG) (patiente en âge de procréer uniquement) effectué localement dans les 72 heures précédant la première dose

Critère d'exclusion:

• Traitement concomitant avec d'autres agents antinéoplasiques, à l'exception de l'hydroxyurée
• Traitement anti-néoplasique moins de 14 jours avant l'inscription, à l'exception de l'hydroxyurée ou, dans le cas d'un patient atteint de LAM primaire réfractaire, chimiothérapie d'induction préalable
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de MEK
• Infection opportuniste non contrôlée ou traitement de l'infection opportuniste dans les 4 semaines suivant le premier jour d'administration du médicament à l'étude
• Autre maladie médicale ou psychiatrique ou dysfonctionnement d'organe ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec l'interprétation des données, par exemple, infection/inflammation, occlusion intestinale, incapacité à avaler des médicaments, problèmes sociaux/psychologiques, etc.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à MEK162, anthracycline ou cytarabine
• Altération connue de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du MEK162 (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle)

• Malignité antérieure ou concomitante avec les exceptions suivantes :

  • Carcinome in situ
  • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité (une cicatrisation adéquate est nécessaire avant l'entrée à l'étude)
  • Carcinome in situ du col de l'utérus, traité de manière curative et sans signe de récidive depuis au moins 3 ans avant l'étude
  • Une tumeur maligne primaire qui a été complètement réséquée et en rémission complète depuis >= 5 ans

• Altération de la fonction cardiovasculaire ou maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien [CABG], angioplastie coronarienne ou stenting) < 6 mois avant le dépistage
  • Insuffisance cardiaque chronique symptomatique
  • Preuve d'arythmies cardiaques cliniquement significatives et/ou d'anomalies de la conduction < 6 mois avant le dépistage, à l'exception de la fibrillation auriculaire et de la tachycardie supraventriculaire paroxystique
• Hypertension artérielle non contrôlée malgré un traitement médical approprié
• Patients souffrant de troubles neuromusculaires associés à une élévation de la créatine kinase (CK) (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale)
• Diagnostic confirmé connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'hépatite virale active (hépatite B ou hépatite C)
• Toute intervention chirurgicale, à l'exclusion de la mise en place d'un cathéter veineux central, d'une biopsie de la moelle osseuse, d'une ponction lombaire ou d'autres interventions mineures (par exemple, une biopsie cutanée) dans les 14 jours suivant le jour 1 ; les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure = < 21 jours avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle procédure ne sont pas éligibles pour l'étude

• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes) confirmées par un test de laboratoire hCG positif

  • Femmes en âge de procréer, sauf si elles utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude
• Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 30 jours après l'arrêt du traitement et ne doivent pas concevoir d'enfant pendant cette période ; un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal
• Refus ou incapacité de se conformer au protocole
• Leucémie active connue du système nerveux central
• Histoire connue du syndrome de Gilbert
• Antécédents ou preuves actuelles de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED), d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de facteurs prédisposants au RPED ou RVO (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, diabète sucré non contrôlé, syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité)
• Antécédents de maladie dégénérative rétinienne