Effekt av Roflumilast på luftvägsblodflödet som ett uttryck för luftvägsinflammation vid KOL

Deltagarna kommer att vara inskrivna i studien under tre månader. Det kommer att finnas 6 studiedagar (besök). Patienterna kommer att uppmanas att komma till forskningslaboratoriet på morgonen på studiedagen. De kommer att instrueras att avstå från att inta alkoholhaltiga drycker eller använda PDE5-hämmare kvällen före studien, och från att konsumera kaffe eller koffeinhaltiga drycker på morgonen på studiedagen på grund av deras potentiella akuta kardiovaskulära verkan. Patienterna kommer också att uppmanas att inte äta en fet frukost på studiedagen för att undvika potentiella effekter av fett på absorptionen av roflumilast.

Besöken kommer att separeras med minst 48 timmar. Studieperiod 1: Patienterna kommer att randomiseras i två armar: roflumilast eller placebo. Qaw kommer att mätas före och efter 15, 30, 60, 120 och 240 minuter i varje arm (parallell design) Studieperiod 2: Patienterna kommer att randomiseras till antingen roflumilast i 4 veckor eller placebo i 4 veckor och luftvägsblodflödesreaktiviteten kommer att mätas i slutet av behandlingsperioden. Patienterna kommer sedan att tas bort från medicinering eller placebo i 4 veckor och omplaceras till den alternativa behandlingen (roflumilast eller placebo) i 4 veckor och luftvägsblodflödesreaktiviteten kommer att mätas efter denna behandlingsperiod (cross-over design).

Behandlingarna kommer att administreras i en dubbelblind randomiserad design, med aktiv roflumilast och identiskt verkande roflumilast placebo från Forest.

Besök 1

Vid detta besök kommer en sjukdomshistoria att erhållas från patienterna och de kommer att genomgå en fysisk undersökning och fullständig lungfunktionstestning. Om de uppfyller inträdeskriterierna kommer Qaw att mätas före och 15 minuter efter inandning av 180 µg albuterol med hjälp av en spacer (ΔQaw). Vi har tidigare visat att vasodilatation toppar mellan 5 och 30 minuter efter inhalation av denna dos albuterol hos friska icke-rökare; hos patienter med KOL, som uppvisar ett vasodilaterande svar på inhalerat albuterol, uppträder toppeffekterna också samtidigt som hos friska försökspersoner. Eftersom alla patienter som ingår i denna studie kommer att vara vanliga ICS-användare, förväntar vi oss att alla kommer att ha ett vasodilaterande svar på albuterol som tidigare visats.

Besök 2

Den här dagen kommer Qaw att mätas före och vid 15, 30, 60, 120 och 240 minuter efter oral administrering av antingen 500 µg roflumilast eller placebo, blindad för patient och utredare (akuta roflumilasteffekter).

Besök 3

Patienterna kommer att ges antingen 500 µg roflumilast eller placebo (alternerande till behandling vid besök 2) blinda för patient och utredare. En timme senare kommer Qaw att mätas före och 15 minuter efter inandning av 180 µg albuterol med hjälp av en spacer (ΔQaw). Farmakokinetiska studier har visat att den geometriska medelplasmakoncentrationen av roflumilast efter en dos på 500 µg toppar en timme efter oral administrering av läkemedel.

Patienterna kommer sedan att randomiseras på ett dubbelblindt sätt till antingen roflumilast 500 µg eller placebo varje morgon före frukost. De kommer att bli ombedda att återvända för ett uppföljningsbesök 4 veckor senare (besök 4).

Besök 4

Patienterna kommer inte att ta sin morgondos (roflumilast eller placebo) denna dag. Qaw kommer att mätas före och 15 minuter efter inandning av 180 µg albuterol med hjälp av en spacer (ΔQaw). Behandlingen kommer att avbrytas och patienterna kommer att uppmanas att återvända för besök 5 efter en 4-veckors tvättperiod.

Besök 5

Protokollet för besök 4 kommer att upprepas. Patienterna kommer sedan att påbörjas med den alternativa behandlingen i 4 veckor: De som får roflumilast mellan besök 3 och 4 kommer nu att placeras på placebo och de som får placebo mellan besök 3 och 4 kommer att placeras på roflumilast. Patienterna kommer att uppmanas att återvända för ett sista besök (besök 6) 4 veckor senare.

Besök 6

Protokollet för besök 4 kommer att upprepas. Patienterna kommer sedan att genomgå en utgångsundersökning och skrivas ut från studien