Effetto di Roflumilast sul flusso sanguigno delle vie aeree come espressione dell'infiammazione delle vie aeree nella BPCO

I partecipanti saranno iscritti allo studio per tre mesi Ci saranno 6 giorni di studio (visite). Ai pazienti verrà chiesto di venire al laboratorio di ricerca la mattina della giornata di studio. Saranno istruiti ad astenersi dall'ingerire bevande alcoliche o utilizzare inibitori della PDE5 la sera prima dello studio e dal consumare caffè o bevande contenenti caffeina la mattina del giorno dello studio a causa delle loro potenziali azioni cardiovascolari acute. Ai pazienti verrà inoltre chiesto di non consumare una colazione ricca di grassi il giorno dello studio per evitare potenziali effetti dei grassi sull'assorbimento di roflumilast.

Le visite saranno separate da almeno 48 ore. Periodo di studio 1: i pazienti saranno randomizzati in due bracci: roflumilast o placebo. Qaw sarà misurato prima e a 15, 30, 60, 120 e 240 minuti in ciascun braccio (disegno parallelo) Periodo di studio 2: i pazienti saranno randomizzati a roflumilast per 4 settimane o placebo per 4 settimane e verrà misurata la reattività del flusso sanguigno delle vie aeree al termine del periodo di trattamento. I pazienti verranno quindi sospesi dal farmaco o dal placebo per 4 settimane e riassegnati al trattamento alternativo (roflumilast o placebo) per 4 settimane e la reattività del flusso sanguigno delle vie aeree verrà misurata dopo questo periodo di trattamento (disegno incrociato).

I trattamenti saranno somministrati in un disegno randomizzato in doppio cieco, utilizzando roflumilast attivo e roflumilast placebo dall'aspetto identico fornito da Forest.

Visita 1

In questa visita, i pazienti riceveranno una storia medica e saranno sottoposti a un esame fisico e test di funzionalità respiratoria completi. Se soddisfano i criteri di ingresso, Qaw sarà misurato prima e 15 minuti dopo l'inalazione di 180 µg di albuterolo utilizzando un distanziatore (ΔQaw). Abbiamo precedentemente dimostrato che la vasodilatazione raggiunge il picco tra 5 e 30 minuti dopo l'inalazione di questa dose di salbutamolo nei non fumatori sani; nei pazienti con BPCO, che mostrano una risposta vasodilatatoria all'albuterolo per via inalatoria, gli effetti di picco si verificano anche contemporaneamente ai soggetti sani. Poiché tutti i pazienti arruolati nel presente studio saranno utilizzatori regolari di ICS, ci aspettiamo che tutti abbiano una risposta vasodilatatoria all'albuterolo come mostrato in precedenza.

Visita 2

In questo giorno, Qaw sarà misurato prima e a 15, 30, 60, 120 e 240 minuti dopo la somministrazione orale di 500 μg di roflumilast o placebo, in cieco rispetto al paziente e allo sperimentatore (effetti acuti di roflumilast).

Visita 3

Ai pazienti verranno somministrati 500 µg di roflumilast o placebo (in alternativa al trattamento alla visita 2) in cieco rispetto al paziente e allo sperimentatore. Un'ora dopo, Qaw sarà misurato prima e 15 minuti dopo l'inalazione di 180 µg di albuterolo usando un distanziatore (ΔQaw). Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che la media geometrica della concentrazione plasmatica di roflumilast dopo una dose di 500 µg raggiunge il picco un'ora dopo la somministrazione orale del farmaco.

I pazienti verranno quindi randomizzati in doppio cieco a roflumilast 500 µg o placebo ogni mattina prima di colazione. Verrà chiesto loro di tornare per una visita di follow-up 4 settimane dopo (visita 4).

Visita 4

I pazienti non assumeranno la loro dose mattutina (roflumilast o placebo) in questo giorno. Qaw sarà misurato prima e 15 minuti dopo l'inalazione di 180 µg di albuterolo usando un distanziatore (ΔQaw). Il trattamento verrà interrotto e ai pazienti verrà chiesto di tornare per la visita 5 dopo un periodo di sospensione di 4 settimane.

Visita 5

Il protocollo della visita 4 sarà ripetuto. I pazienti inizieranno quindi il trattamento alternativo per 4 settimane: quelli trattati con roflumilast tra le visite 3 e 4 verranno ora inseriti nel placebo e quelli trattati con placebo tra le visite 3 e 4 verranno inseriti nel roflumilast. Ai pazienti verrà chiesto di tornare per una visita finale (visita 6) 4 settimane dopo.

Visita 6

Il protocollo della visita 4 sarà ripetuto. I pazienti saranno quindi sottoposti a un esame di uscita e saranno dimessi dallo studio