Effekt af Roflumilast på luftvejsblodstrøm som udtryk for luftvejsinflammation ved KOL

Deltagerne vil blive tilmeldt undersøgelsen i tre måneder. Der vil være 6 studiedage (besøg). Patienterne vil blive bedt om at komme til forskningslaboratoriet om morgenen på studiedagen. De vil blive instrueret i at afholde sig fra at indtage alkoholiske drikkevarer eller bruge PDE5-hæmmere natten før undersøgelsen, og fra at indtage kaffe eller koffeinholdige drikke om morgenen på undersøgelsesdagen på grund af deres potentielle akutte kardiovaskulære handlinger. Patienterne vil også blive bedt om ikke at spise en fed morgenmad på undersøgelsesdagen for at undgå potentielle effekter af fedt på absorptionen af ​​roflumilast.

Besøgene vil være adskilt med mindst 48 timer. Studieperiode 1: Patienterne vil blive randomiseret i to arme: roflumilast eller placebo. Qaw vil blive målt før og efter 15, 30, 60, 120 og 240 minutter i hver arm (parallel design) Undersøgelsesperiode 2: Patienterne vil blive randomiseret til enten roflumilast i 4 uger eller placebo i 4 uger, og luftvejs blodgennemstrømningsreaktivitet vil blive målt i slutningen af ​​behandlingsperioden. Patienterne vil derefter blive taget fra medicin eller placebo i 4 uger og omplaceret til den alternative behandling (roflumilast eller placebo) i 4 uger, og luftvejens blodgennemstrømningsreaktivitet vil blive målt efter denne behandlingsperiode (cross-over design).

Behandlingerne vil blive administreret i et dobbeltblindt randomiseret design, ved hjælp af aktiv roflumilast og identisk forekommende roflumilast placebo leveret af Forest.

Besøg 1

Ved dette besøg vil der blive indhentet en sygehistorie fra patienterne, og de vil gennemgå en fysisk undersøgelse og fuldføre lungefunktionstest. Hvis de opfylder adgangskriterierne, vil Qaw blive målt før og 15 minutter efter inhalation af 180 µg albuterol ved hjælp af en spacer (ΔQaw). Vi har tidligere vist, at vasodilatation topper mellem 5 og 30 minutter efter inhalering af denne dosis albuterol hos raske ikke-rygere; hos patienter med KOL, som udviser et vasodilatatorisk respons på inhaleret albuterol, optræder peak-effekterne også på samme tid som hos raske forsøgspersoner. Da alle patienter, der er inkluderet i denne undersøgelse, vil være regelmæssige ICS-brugere, forventer vi, at alle vil have en vasodilatorisk respons på albuterol som tidligere vist.

Besøg 2

På denne dag vil Qaw blive målt før og ved 15, 30, 60, 120 og 240 minutter efter oral administration af enten 500 µg roflumilast eller placebo, blindet for patient og investigator (akutte roflumilast effekter).

Besøg 3

Patienterne vil få enten 500 µg roflumilast eller placebo (alternativ til behandling ved besøg 2) blindet for patient og investigator. En time senere vil Qaw blive målt før og 15 minutter efter inhalation af 180 µg albuterol ved hjælp af en spacer (ΔQaw). Farmakokinetiske undersøgelser har vist, at den geometriske gennemsnitlige plasmakoncentration af roflumilast efter en dosis på 500 µg topper en time efter oral lægemiddeladministration.

Patienterne vil derefter blive randomiseret på en dobbeltblind måde til enten roflumilast 500 µg eller placebo hver morgen før morgenmad. De vil blive bedt om at vende tilbage til et opfølgningsbesøg 4 uger senere (besøg 4).

Besøg 4

Patienterne vil ikke tage deres morgendosis (roflumilast eller placebo) på denne dag. Qaw vil blive målt før og 15 minutter efter inhalation af 180 µg albuterol ved hjælp af en spacer (ΔQaw). Behandlingen vil blive afbrudt, og patienterne vil blive bedt om at vende tilbage til besøg 5 efter en 4-ugers udvaskningsperiode.

Besøg 5

Protokollen for besøg 4 vil blive gentaget. Patienterne vil derefter blive startet på den alternative behandling i 4 uger: Dem, der er på roflumilast mellem besøg 3 og 4 vil nu blive sat på placebo, og dem på placebo mellem besøg 3 og 4 vil blive sat på roflumilast. Patienterne vil blive bedt om at vende tilbage til et sidste besøg (besøg 6) 4 uger senere.

Besøg 6

Protokollen for besøg 4 vil blive gentaget. Patienterne vil derefter gennemgå en exit-undersøgelse og blive udskrevet fra undersøgelsen