Efeito do Roflumilaste no Fluxo Sanguíneo das Vias Aéreas como Expressão da Inflamação das Vias Aéreas na DPOC

Os participantes serão inscritos no estudo por três meses. Haverá 6 dias de estudo (visitas). Os pacientes serão solicitados a comparecer ao laboratório de pesquisa na manhã do dia do estudo. Eles serão instruídos a se abster de ingerir bebidas alcoólicas ou usar inibidores de PDE5 na noite anterior ao estudo e de consumir café ou bebidas com cafeína na manhã do dia do estudo por causa de suas potenciais ações cardiovasculares agudas. Os pacientes também serão solicitados a não tomar um café da manhã gorduroso no dia do estudo para evitar os efeitos potenciais da gordura na absorção do roflumilaste.

As visitas serão separadas por pelo menos 48 horas. Período de estudo 1: Os pacientes serão randomizados em dois braços: roflumilaste ou placebo. Qaw será medido antes e aos 15, 30, 60, 120 e 240min em cada braço (desenho paralelo) Período de estudo 2: Os pacientes serão randomizados para roflumilaste por 4 semanas ou placebo por 4 semanas e a reatividade do fluxo sanguíneo das vias aéreas será medida no final do período de tratamento. Os pacientes serão então retirados da medicação ou placebo por 4 semanas e reatribuídos ao tratamento alternativo (roflumilaste ou placebo) por 4 semanas e a reatividade do fluxo sanguíneo das vias aéreas será medida após este período de tratamento (desenho cruzado).

Os tratamentos serão administrados em um projeto randomizado duplo-cego, usando roflumilast ativo e roflumilast placebo de aparência idêntica fornecido por Forest.

Visita 1

Nesta visita, um histórico médico será obtido dos pacientes e eles serão submetidos a um exame físico e testes completos de função pulmonar. Se atenderem aos critérios de entrada, Qaw será medido antes e 15 min após a inalação de 180 µg de salbutamol usando um espaçador (ΔQaw). Anteriormente, mostramos que a vasodilatação atinge o pico entre 5 e 30 minutos após a inalação dessa dose de salbutamol em não fumantes saudáveis; em pacientes com DPOC, que exibem uma resposta vasodilatadora ao salbutamol inalado, os efeitos máximos também ocorrem ao mesmo tempo que em indivíduos saudáveis. Uma vez que todos os pacientes incluídos no presente estudo serão usuários regulares de CI, esperamos que todos eles tenham uma resposta vasodilatadora ao salbutamol, conforme mostrado anteriormente.

Visita 2

Neste dia, a Qaw será medida antes e aos 15, 30, 60,120 e 240 min após a administração oral de 500 µg de roflumilaste ou placebo, cego para paciente e investigador (efeitos agudos de roflumilaste).

Visita 3

Os pacientes receberão 500 µg de roflumilaste ou placebo (alternativo ao tratamento na visita 2) cegos para o paciente e o investigador. Uma hora depois, Qaw será medido antes e 15 min após a inalação de 180µg de salbutamol usando um espaçador (ΔQaw). Estudos farmacocinéticos demonstraram que a concentração plasmática média geométrica de roflumilaste após uma dose de 500 µg atinge o pico uma hora após a administração oral do medicamento.

Os pacientes serão então randomizados de forma duplo-cega para roflumilaste 500 µg ou placebo todas as manhãs antes do café da manhã. Eles serão solicitados a retornar para uma visita de acompanhamento 4 semanas depois (visita 4).

Visita 4

Os pacientes não tomarão a dose matinal (roflumilaste ou placebo) neste dia. Qaw será medido antes e 15 min após a inalação de 180 µg de salbutamol usando um espaçador (ΔQaw). O tratamento será interrompido e os pacientes serão solicitados a retornar para a consulta 5 após um período de washout de 4 semanas.

Visita 5

O protocolo da visita 4 será repetido. Os pacientes serão então iniciados no tratamento alternativo por 4 semanas: Aqueles em roflumilast entre as visitas 3 e 4 serão agora colocados em placebo, e aqueles em placebo entre as visitas 3 e 4 serão colocados em roflumilast. Os pacientes serão solicitados a retornar para uma visita final (visita 6) 4 semanas depois.

Visita 6

O protocolo da visita 4 será repetido. Os pacientes serão então submetidos a um exame de saída e serão liberados do estudo