Efecto de roflumilast sobre el flujo sanguíneo de las vías respiratorias como expresión de la inflamación de las vías respiratorias en la EPOC

Los participantes estarán inscritos en el estudio durante tres meses. Habrá 6 días de estudio (visitas). Se pedirá a los pacientes que acudan al laboratorio de investigación en la mañana del día del estudio. Se les indicará que se abstengan de ingerir bebidas alcohólicas o usar inhibidores de la PDE5 la noche anterior al estudio, y de consumir café o bebidas con cafeína en la mañana del día del estudio debido a sus posibles acciones cardiovasculares agudas. También se pedirá a los pacientes que no tomen un desayuno graso el día del estudio para evitar posibles efectos de la grasa en la absorción de roflumilast.

Las visitas estarán separadas por al menos 48 horas. Período de estudio 1: Los pacientes serán aleatorizados en dos brazos: roflumilast o placebo. Qaw se medirá antes y a los 15, 30, 60, 120 y 240 min en cada brazo (diseño paralelo) Período de estudio 2: los pacientes serán aleatorizados para recibir roflumilast durante 4 semanas o placebo durante 4 semanas y se medirá la reactividad del flujo sanguíneo de las vías respiratorias al final del período de tratamiento. A los pacientes se les retirará la medicación o el placebo durante 4 semanas y se les reasignará al tratamiento alternativo (roflumilast o placebo) durante 4 semanas y se medirá la reactividad del flujo sanguíneo de las vías respiratorias después de este período de tratamiento (diseño cruzado).

Los tratamientos se administrarán en un diseño aleatorio doble ciego, utilizando roflumilast activo y un placebo de roflumilast de apariencia idéntica proporcionado por Forest.

Visita 1

En esta visita, se obtendrá una historia clínica de los pacientes y se les realizará un examen físico y pruebas de función pulmonar completas. Si cumplen los criterios de entrada, el Qaw se medirá antes y 15 min después de la inhalación de 180 µg de albuterol utilizando un espaciador (ΔQaw). Anteriormente hemos demostrado que la vasodilatación alcanza su punto máximo entre 5 y 30 minutos después de inhalar esta dosis de albuterol en no fumadores sanos; en pacientes con EPOC, que muestran una respuesta vasodilatadora al albuterol inhalado, los efectos máximos también ocurren al mismo tiempo que en sujetos sanos. Dado que todos los pacientes inscritos en el presente estudio serán usuarios regulares de ICS, esperamos que todos tengan una respuesta vasodilatadora al albuterol como se mostró anteriormente.

Visita 2

En este día, se medirá el Qaw antes ya los 15, 30, 60, 120 y 240 min después de la administración oral de 500 µg de roflumilast o de placebo, enmascarado para el paciente y el investigador (efectos agudos de roflumilast).

Visita 3

Los pacientes recibirán 500 μg de roflumilast o placebo (alternativo al tratamiento en la visita 2) enmascarados para el paciente y el investigador. Una hora después, se medirá el Qaw antes y 15 min después de la inhalación de 180 µg de albuterol usando un espaciador (ΔQaw). Los estudios farmacocinéticos han demostrado que la concentración plasmática media geométrica de roflumilast después de una dosis de 500 µg alcanza su punto máximo una hora después de la administración oral del fármaco.

Luego, los pacientes serán aleatorizados a doble ciego para recibir 500 µg de roflumilast o placebo todas las mañanas antes del desayuno. Se les pedirá que regresen para una visita de seguimiento 4 semanas después (visita 4).

Visita 4

Los pacientes no tomarán su dosis de la mañana (roflumilast o placebo) ese día. El Qaw se medirá antes y 15 min después de la inhalación de 180 µg de albuterol utilizando un espaciador (ΔQaw). Se suspenderá el tratamiento y se pedirá a los pacientes que regresen para la visita 5 después de un período de lavado de 4 semanas.

Visita 5

Se repetirá el protocolo de la visita 4. Luego, los pacientes comenzarán con el tratamiento alternativo durante 4 semanas: los que recibieron roflumilast entre las visitas 3 y 4 ahora recibirán placebo, y los que recibieron placebo entre las visitas 3 y 4 recibirán roflumilast. Se pedirá a los pacientes que regresen para una visita final (visita 6) 4 semanas después.

Visita 6

Se repetirá el protocolo de la visita 4. Luego, los pacientes se someterán a un examen de salida y serán dados de alta del estudio.