Effet du roflumilast sur le débit sanguin des voies respiratoires en tant qu'expression de l'inflammation des voies respiratoires dans la MPOC

Les participants seront inscrits à l'étude pendant trois mois. Il y aura 6 journées d'étude (visites). Les patients seront invités à venir au laboratoire de recherche le matin de la journée d'étude. Il leur sera demandé de s'abstenir d'ingérer des boissons alcoolisées ou d'utiliser des inhibiteurs de la PDE5 la veille de l'étude, et de consommer du café ou des boissons caféinées le matin du jour de l'étude en raison de leurs actions cardiovasculaires aiguës potentielles. Il sera également demandé aux patients de ne pas prendre de petit-déjeuner gras le jour de l'étude afin d'éviter les effets potentiels des graisses sur l'absorption du roflumilast.

Les visites seront séparées d'au moins 48 heures. Période d'étude 1 : Les patients seront randomisés en deux bras : roflumilast ou placebo. Qaw sera mesuré avant et à 15, 30, 60, 120 et 240 min dans chaque bras (conception parallèle) Période d'étude 2 : Les patients seront randomisés pour recevoir soit du roflumilast pendant 4 semaines, soit un placebo pendant 4 semaines et la réactivité du flux sanguin des voies respiratoires sera mesurée à la fin de la période de traitement. Les patients seront ensuite retirés du médicament ou du placebo pendant 4 semaines et réaffectés au traitement alternatif (roflumilast ou placebo) pendant 4 semaines et la réactivité du flux sanguin des voies respiratoires sera mesurée après cette période de traitement (conception croisée).

Les traitements seront administrés selon une conception randomisée en double aveugle, en utilisant du roflumilast actif et un placebo de roflumilast d'apparence identique fournis par Forest.

Visite 1

Lors de cette visite, un historique médical sera obtenu auprès des patients et ils subiront un examen physique et des tests complets de la fonction pulmonaire. S'ils répondent aux critères d'entrée, Qaw sera mesuré avant et 15 min après l'inhalation de 180 µg d'albutérol à l'aide d'un espaceur (ΔQaw). Nous avons précédemment montré que la vasodilatation culminait entre 5 et 30 min après l'inhalation de cette dose d'albutérol chez des non-fumeurs sains ; chez les patients atteints de BPCO, qui présentent une réponse vasodilatatrice à l'albutérol inhalé, les pics d'effets se produisent également en même temps que chez les sujets sains. Étant donné que tous les patients inscrits dans la présente étude seront des utilisateurs réguliers de CSI, nous nous attendons à ce qu'ils aient tous une réponse vasodilatatrice à l'albutérol, comme indiqué précédemment.

Visite 2

Ce jour-là, Qaw sera mesuré avant et à 15, 30, 60, 120 et 240 min après l'administration orale de 500 µg de roflumilast ou de placebo, en aveugle du patient et de l'investigateur (effets aigus du roflumilast).

Visite 3

Les patients recevront soit 500 µg de roflumilast, soit un placebo (alternative au traitement lors de la visite 2) en aveugle du patient et de l'investigateur. Une heure plus tard, Qaw sera mesuré avant et 15 min après l'inhalation de 180µg d'albutérol à l'aide d'un spacer (ΔQaw). Des études pharmacocinétiques ont montré que la moyenne géométrique des concentrations plasmatiques de roflumilast après une dose de 500 µg culmine une heure après l'administration orale du médicament.

Les patients seront ensuite randomisés en double aveugle pour recevoir soit du roflumilast 500 µg soit un placebo chaque matin avant le petit-déjeuner. Il leur sera demandé de revenir pour une visite de suivi 4 semaines plus tard (visite 4).

Visite 4

Les patients ne prendront pas leur dose du matin (roflumilast ou placebo) ce jour-là. Qaw sera mesuré avant et 15 min après l'inhalation de 180 µg d'albutérol à l'aide d'un spacer (ΔQaw). Le traitement sera interrompu et les patients seront invités à revenir pour la visite 5 après une période de sevrage de 4 semaines.

Visite 5

Le protocole de la visite 4 sera répété. Les patients seront alors mis sous traitement alterné pendant 4 semaines : Ceux sous roflumilast entre les visites 3 et 4 seront désormais mis sous placebo, et ceux sous placebo entre les visites 3 et 4 seront mis sous roflumilast. Les patients seront invités à revenir pour une dernière visite (visite 6) 4 semaines plus tard.

Visite 6

Le protocole de la visite 4 sera répété. Les patients subiront ensuite un examen de sortie et sortiront de l'étude