Säkerhet och effekt av rhNGF ögondroppar i olika doser hos patienter med torra ögon

Experimentell: Grupp 1 - rhNGF 20 μg/mL

(första planerade dosen): droppe (35 μL) motsvarande 0,70 μg rhNGF (rekombinant human nervtillväxtfaktor) instillerades i varje öga två gånger om dagen (b.i.d.) var 12±2 timme för en total daglig dos på 2,8 μg (båda ögon), i 28 dagar i följd. Den totala dosen var 78,4 μg/28 dagar.

Läkemedel: rhNGF 20 ug/ml

1 droppe för varje öga, två gånger dagligen i 28 dagar

Andra namn:

• cenegermin, rekombinant mänsklig nervtillväxtfaktor

Experimentell: Grupp 2 - rhNGF 4 μg/mL

efter avslutad behandling i grupp 1, en droppe (35 μL) motsvarande 0,14 μg rhNGF (rekombinant human nervtillväxtfaktor) instillerad i varje öga b.i.d. var 12:e 2:e timme för en total daglig dos på 0,56 μg, under 28 dagar i följd. Totaldosen var 15,68 μg/28 dagar.

Läkemedel: rhNGF 4 |ig/ml

1 droppe varje öga, två gånger dagligen i 28 dagar

Andra namn:

• cenegermin, rekombinant mänsklig nervtillväxtfaktor

Förändring från baslinjen i frekvens av symtom på torra ögon (SANDE)

SANDE är ett kort frågeformulär för att utvärdera frekvensen av ögontorrhet och/eller irritationssymptom. För bedömningen markerar patienterna på en 100 mm Visual Analogue Scale (VAS) linje den punkt som de känner representerar deras uppfattning om deras nuvarande tillstånd. VAS-poängen bestäms genom att mäta i millimeter från den vänstra änden av linjen till den punkt som patienten markerar. SANDE-poängen (0-100) kommer sedan att utvärderas för frekvens per dag.

Ändring från baslinjen i svårighetsgraden av symtom på torra ögon (SANDE)

SANDE är ett kort frågeformulär för att utvärdera svårighetsgraden av ögontorrhet och/eller irritationssymptom. För bedömningen markerar patienterna på 100 mm VAS-linjen den punkt som de känner representerar deras uppfattning om deras nuvarande tillstånd. VAS-poängen bestäms genom att mäta i millimeter från den vänstra änden av linjen till den punkt som patienten markerar. SANDE-poängen (0-100) kommer sedan att utvärderas med avseende på svårighetsgrad. Ju högre poäng, desto sämre resultat.

Ändring från baslinjen i Ocular Surface Vital Staining (National Eye Institute [NEI] skala)

Hornhinnan är indelad i fem sektorer (central, överlägsen, inferior, nasal och temporal), som var och en bedöms på en skala från 0-3, med en maximal poäng på 15. Både nasalt och temporalt är bindhinnan indelad i ett överlägset paralimbalt område, ett inferior paralimbalt område och ett perifert område med en graderingsskala på 0-3 och med ett maximalt betyg på 9 för den nasala och temporala bindhinnan.

Färgning härleddes som summan av poäng i de olika sektorerna. Ju högre totalpoäng desto mer komprometterad är den okulära ytan.

Förändring från baslinjen i tårvätningsavståndet som bestämts av Schirmer Tear Test I - Study Eye

Schirmer-testet typ I (utan bedövning) utfördes för att mäta vattenhaltig tårsekretion före instillation av eventuella utvidgande eller bedövningsmedel ögondroppar. Den rundade spetsen på en standardiserad pappersremsa sätts in i ögats nedre fornix, och den blöta längden som sträcker sig ut från det nedre ögonlocket registreras efter 5 min stängning av ögat. Båda ögonen kunde testas samtidigt. Förändringar från baslinjen i värden för Schirmers testtyp I sammanfattas genom ögon- och utvärderingsbesök och stratifieras efter svårighetsgrad. Ju längre blöt längd desto friskare status för ögat. Endast studieögats resultat rapporteras nedan.

Antal deltagare med behandlingsuppkomna biverkningar (TEAE),

De behandlingsuppkomna biverkningarna registrerades under hela studien.

Ändring från baslinjen i okulär tolerabilitet (visuell analog skala, VAS)

En okulär tolerabilitetspoäng bestämdes med ett 100 mm VAS där 0 betydde Inga symtom och 100 betydde värsta möjliga obehag. Patienterna utvärderade subjektivt sina okulära symtom (känsla av främmande kropp, sveda eller sveda, klåda, smärta, klibbig känsla, suddig syn och fotofobi) med hjälp av VAS som gav värdet de kände från inget till ett extremt värde.

De okulära symtomen utvärderades av patienterna genom skalan. Endast studieögats resultat redovisas nedan.

Ändra från baslinjen vid undersökning av spaltlampa

SLE-gradering av ögonlock, fransar, konjunktiva, hornhinna, lins, iris och främre kammaren gjordes enligt följande skalor:

Ögonlock - Meibomska körtlar (utvärdering av de centrala tio Meibomska körtlarnas öppningar i mittdelen av det övre ögonlocket):

0, 1, 2, 3 = Ingen, Mild, Måttlig, Svår körteltilltäppning Ögonlock - Erytem 0, 1, 2, 3,4 = Ingen, Mild, Måttlig, Allvarlig, Mycket svår rodnad i lockkanten och/eller huden Ögonlock - Ödem 0, 1, 2, 3,4 = Inga, Lätt, Måttlig, Svår, Mycket allvarligt ödem Fransar 0 = Normal

1 = Onormal konjunktiva - Erytem 0, 1, 2, 3, 4 = Inget, Milt, Måttlig, Svårt erytem Konjunktiva - Ödem 0, 1, 2, 3, 4 = Ingen, Mild, Måttlig, Allvarlig, Mycket kraftig svullnad Lins 0 , 1, 2, 3 = Nej, Mild, Måttlig, Svår opacifiering N/A = Patient med konstgjord lins Iris 0 = Normal

1 = Onormalt. Främre kammarinflammation 0, 1, 2, 3, = Nej, Mild, Måttlig, Svår, Mycket allvarlig Tyndall-effekt

Endast studieögats resultat redovisas nedan.

Förändring från baslinjen i tårvätningsavståndet som bestämts av Schirmer Tear Test II - Study Eye

Schirmer test typ II (med anestesi) utfördes för att mäta vattenhaltig tårsekretion efter instillation av en konserveringsmedelsfri anestesiögondroppe (Oxybuprocaine Chlorhydrate 0,4%). Den rundade spetsen på en standardiserad pappersremsa sätts in i ögats nedre fornix, och den blöta längden som sträcker sig ut från det nedre ögonlocket registreras efter 5 min stängning av ögat. Båda ögonen kunde testas samtidigt. Förändringar från baslinjen i värden för Schirmers testtyp I sammanfattas genom ögon- och utvärderingsbesök och stratifieras efter svårighetsgrad. Ju längre blöt längd desto friskare status för ögat. Endast studieögats resultat rapporteras nedan.

Ändra från baslinjen i rivfilmens upplösningstid (TFBUT)

TFBUT mättes genom att bestämma tiden för rivbrytning. TFBUT utfördes efter instillation av 5 μl 2 % konserveringsmedelsfri natriumfluoresceinlösning i den nedre konjunktivala cul-de-sac av varje öga. Med hjälp av en spaltlampa med 10X förstoring med koboltblå belysning kommer granskaren att övervaka tårfilmens integritet och notera den tid det tar att bilda luckor (tydliga utrymmen i tårfilmen) från det att ögat öppnas efter sista blinkningen. Ju längre tid desto bättre integritet för tårfilmen.

Endast studieögats resultat rapporteras nedan.

Förändring från baslinjen i flouresceinfärgning av hornhinnan

Fluoresceinfärgning av hornhinnan är en metod för att visualisera hornhinneepiteldefekter under spaltlampsmikroskopi hos patienter med misstänkt eller känd Dry Eye Disease (DED). Fluoresceinfärgade - impregnerade pappersremsor användes. Innan remsan placerades i ögats nedre fornix tillsattes en droppe steril koksaltlösning till remsan.

Hornhinnan delades in i fem sektorer (central, överlägsen, inferior, nasal och temporal), som var och en poängsattes på en skala från 0-3, med en maximal global poäng på 15.

För bättre avläsning under spaltlampan användes ingen intensiv belysningsstråle, eftersom det kunde minska kontrasten och leda till en underskattning av graderingen.

Ju lägre poäng desto lägre hornhinneskada.

Ändra från baslinje i hornhinnekänslighet till kontakt (cochet-bonnet estesiometri)

Hornhinnans känslighet mättes i cm genom Luneau-Cochet-Bonnet-estesiometern. Denna innehåller en tunn, infällbar nylonmonofilament som sträcker sig upp till 6 cm i längd. Variabelt tryck kan appliceras på hornhinnan genom att justera monofilamentlängden. Monofilamentlängden sträcker sig från 6 till 0,5 cm. När monofilamentlängden minskas ökar trycket från 11 mm/g till 200 mm/g. Filamentet dras in stegvis i 0,5 cm tills patienten ger en positiv reaktion som indikerar att monofilamentets kontakt med hornhinnan har avkännts. De kortare filamentlängderna indikerar minskad hornhinnekänsla. Längden på filamentet (i cm) vid vilken patienten kände kontakten med hornhinnan registreras.

Endast studieögats resultat rapporteras nedan.

Förändring från baslinjen i intraokulärt tryck (IOP)

IOP utfördes med antingen Goldmann applanation tonometri eller en handhållen applanation tonometer (t. Tonopen) efter instillation av ett lokalt bedövningsmedel. IOP mättes i båda ögonen efter slutförandet av alla andra spaltlampsundersökningar för att undvika potentiell interferens med de andra utvärderingarna. Endast studieögats resultat rapporteras nedan.

Ändring från baslinjen i Ocular Surface Disease Index (OSDI)

OSDI är baserat på ett frågeformulär med 12 punkter som utformats för att ge en snabb bedömning av symtomen på ögonirritation förenliga med torra ögonsjukdomar och deras inverkan på synrelaterad funktion. De 12 punkterna i OSDI-enkäten betygsätts på en skala 0-4 enligt följande:

Betyg 0 = ingen Betyg 1 = något Betyg 2 = halv Betyg 3 = mest Betyg 4 = alla

Den totala OSDI-poängen beräknades sedan på basis av följande formel:

OSDI=[(summan av poängen för alla besvarade frågor) × 100]/[(totalt antal besvarade frågor) × 4].

OSDI:s totalpoäng skalar alltså från 0 till 100, med högre poäng som representerar större funktionshinder.

Ändring från baslinje i synskärpa (BCDVA)

Värden på BCDVA-poängen (Best Corrected Distance Visual Acuity) mättes med hjälp av Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) poäng. ETDRS-diagrammen använder bokstäver, eller en geometrisk progression i bokstavsstorlek från linje till linje, under standardiserade ljusförhållanden. Patienten börjar överst i diagrammet, eller på den sista raden där han eller hon kan läsa alla bokstäver, och läser ner i diagrammet tills han eller hon når en rad där minst tre bokstäver på en rad inte kan läsas . Patienten poängsätts efter hur många bokstäver som kunde identifieras korrekt. Därför, ju högre antal bokstäver desto högre synskärpa.

Förändringar i ETDRS-poängen från baslinjen (screeningbesök) sammanfattas efter öga (studieöga och icke-studieöga) och utvärderingsbesök och stratifieras efter svårighetsgrad.

Endast studieögats resultat rapporteras nedan.

Antal deltagare med en förändring i fundus oftalmoskopi

Detta test gör det möjligt att se inuti ögonbotten och andra strukturer med hjälp av ett oftalmoskop. Fundusundersökningen omfattade bedömningar av glaskropp, gula fläcken, näthinnan och synnervshuvud för båda ögonen. Endast resultaten avseende studieögat redovisas nedan.

Dessa strukturer kommer att bedömas enligt de kriterier som beskrivs nedan.

Glaskroppen Examinatorn kommer att bedöma hur glaskroppen ser ut i den visuella axeln. Normal: Avsaknad av opacitet. Onormal: Förekomst av opacitet

Makula, (perifer) näthinna och synnervshuvud Granskaren kommer att ge en separat bedömning av makula, åderhinna och perifer näthinna. Normal: Frånvaro av någon strukturell eller vaskulär förändring, inflammation, ödem eller blödning.

Onormalt: Bevis på pågående eller tidigare strukturell/vaskulär förändring, inflammation, ödem eller blödning.

Förändring från baslinjen i tårfilmosmolaritet

Värden för tårfilmosmolaritet och deras förändringar från baslinjen (screeningbesök) sammanfattas efter ögat (studieöga och icke-studieöga) och utvärderingsbesök och stratifieras efter svårighetsgrad. Endast studieögats resultat rapporteras nedan.

Ändring från baslinje i konjunktival avtryckscytologi för antal bägareceller

Fyra konjunktivala avtryckscytologiska prover (temporala, nasala, inferior och superior bulbar conjunctiva) för konjunktival bägarcellantal utfördes i det sämre ögat (studieögat).

Konjunktivala epitelprover erhålls efter instillation av en konserveringsmedelsfri anestesiögondroppe genom att lätt trycka på bulbar bindhinnan med ett 0,1 μm cellulosaacetatfilter. När skivan tas bort förblir de apikala skikten av konjunktivala epitel "intryckta" på den.

Celler på filtret fixeras och färgas. De slutliga resultaten kommer att uttryckas som medelvärde ± SD av 3 på varandra följande optiska fält för varje prov.

Ett högre antal bägareceller indikerar ett friskare öga.

Genomsnittlig frekvens för användning av konstgjorda tårar

Under behandlingen med rhNGF vid båda doserna (från dag 1 till dag 29) och under uppföljningsperioden (från dag 29 till dag 56) mättes medelfrekvensen av daglig användning av konstgjorda tårar.