Sicurezza ed efficacia delle gocce oculari rhNGF a diverse dosi nei pazienti con occhio secco

Sperimentale: Gruppo 1 - rhNGF 20 μg/mL

(prima dose pianificata): goccia (35 μL) corrispondente a 0,70 μg di rhNGF (fattore di crescita nervoso umano ricombinante) è stata instillata in ciascun occhio due volte al giorno (b.i.d.) ogni 12±2 ore per una dose totale giornaliera di 2,8 μg (entrambi occhi), per 28 giorni consecutivi. La dose totale è stata di 78,4 μg/28 giorni.

Droga: rhNGF 20 µg/mL

1 goccia per ciascun occhio, due volte al giorno per 28 giorni

Altri nomi:

• cenegermin, fattore di crescita nervoso umano ricombinante

Sperimentale: Gruppo 2 - rhNGF 4 μg/mL

dopo il completamento del trattamento del Gruppo 1, una goccia (35 μL) corrispondente a 0,14 μg di rhNGF (fattore di crescita nervoso umano ricombinante) instillata in ciascun occhio b.i.d. ogni 12±2 ore per una dose totale giornaliera di 0,56 μg, per 28 giorni consecutivi. La dose totale è stata di 15,68 μg/28 giorni.

Droga: rhNGF 4 µg/ml

1 goccia per occhio, due volte al giorno per 28 giorni

Altri nomi:

• cenegermin, fattore di crescita nervoso umano ricombinante

Variazione rispetto al basale nella frequenza dei sintomi dell'occhio secco (SANDE)

Il SANDE è un breve questionario per valutare la frequenza dei sintomi di secchezza oculare e/o irritazione. Per la valutazione, i pazienti segnano su una linea VAS (Visual Analogue Scale) di 100 mm il punto che ritengono rappresenti la loro percezione del loro stato attuale. Il punteggio VAS viene determinato misurando in millimetri dall'estremità sinistra della linea al punto segnato dal paziente. I punteggi SANDE (0-100) saranno quindi valutati per la frequenza giornaliera.

Variazione rispetto al basale della gravità dei sintomi dell'occhio secco (SANDE)

Il SANDE è un breve questionario per valutare la gravità dei sintomi di secchezza oculare e/o irritazione. Per la valutazione, i pazienti segnano sulla linea VAS di 100 mm il punto che ritengono rappresenti la loro percezione del loro stato attuale. Il punteggio VAS viene determinato misurando in millimetri dall'estremità sinistra della linea al punto contrassegnato dal paziente. I punteggi SANDE (0-100) saranno quindi valutati per gravità. Più alto è il punteggio, peggiore è il risultato.

Variazione rispetto al basale nella colorazione vitale della superficie oculare (scala National Eye Institute [NEI])

La cornea è suddivisa in cinque settori (centrale, superiore, inferiore, nasale e temporale), ognuno dei quali è valutato su una scala da 0 a 3, con un punteggio massimo di 15. Sia nasalmente che temporalmente, la congiuntiva è suddivisa in un'area paralimbare superiore, un'area paralimbare inferiore e un'area periferica con una scala di grading da 0 a 3 e con un punteggio massimo di 9 per la congiuntiva nasale e temporale.

La colorazione è stata derivata come somma dei punteggi nei vari settori. Più alto è il punteggio totale, più compromessa è la superficie oculare.

Variazione rispetto al basale della distanza di bagnatura lacrimale determinata dal test Schirmer Tear I - Study Eye

Il test di Schirmer di tipo I (senza anestesia) è stato eseguito per misurare la secrezione lacrimale acquosa prima dell'instillazione di qualsiasi collirio dilatante o anestetico. La punta arrotondata di una striscia di carta standardizzata viene inserita nel fornice inferiore dell'occhio e la lunghezza bagnata che si estende dalla palpebra inferiore viene registrata dopo 5 minuti dalla chiusura dell'occhio. Entrambi gli occhi potrebbero essere testati contemporaneamente. Le variazioni rispetto al basale nei valori del test di Schirmer di tipo I sono riassunte per visita oculistica e di valutazione e stratificate per livello di gravità. Più lunga è la lunghezza bagnata, più sano è lo stato dell'occhio. Di seguito sono riportati solo i risultati dell'occhio dello studio.

Numero di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE),

Gli eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati registrati durante l'intero studio.

Variazione rispetto al basale della tollerabilità oculare (scala analogica visiva, VAS)

È stato determinato un punteggio di tollerabilità oculare utilizzando una VAS di 100 mm in cui 0 indicava Nessun sintomo e 100 indicava il peggior disagio possibile. I pazienti hanno valutato soggettivamente i loro sintomi oculari (sensazione di corpo estraneo, bruciore o bruciore, prurito, dolore, sensazione di appiccicosità, visione offuscata e fotofobia) utilizzando la VAS assegnando il valore che stavano provando da nessuno a un valore estremo.

I sintomi oculari sono stati valutati dai pazienti attraverso la scala. Di seguito sono riportati solo i risultati dell'occhio dello studio.

Cambiamento rispetto al basale nell'esame con lampada a fessura

La classificazione SLE di palpebre, ciglia, congiuntiva, cornea, cristallino, iride e camera anteriore è stata eseguita secondo le seguenti scale:

Palpebra - Ghiandole di Meibomio (valutazione delle dieci aperture centrali della ghiandola di Meibomio nella porzione mediana della palpebra superiore):

0, 1, 2, 3 = Nessuno, Lieve, Moderato, Grave Ostruzione ghiandolare Palpebra - Eritema 0, 1, 2, 3,4 = Nessuno, Lieve, Moderato, Grave, Arrossamento molto grave del margine palpebrale e/o della pelle Palpebra - Edema 0, 1, 2, 3,4 = Nessuno, Lieve, Moderato, Grave, Edema molto grave Ciglia 0 = Normale

1 = Congiuntiva anormale - Eritema 0, 1, 2, 3, 4 = Nessuno, Lieve, Moderato, Grave eritema Congiuntiva - Edema 0, 1, 2, 3, 4 = Nessuno, Lieve, Moderato, Grave, Molto grave gonfiore Lente 0 , 1, 2, 3 = No, Lieve, Moderata, Grave opacizzazione N/A = Paziente con lente artificiale Iris 0 = Normale

1 = anormale. Infiammazione della camera anteriore 0, 1, 2, 3, = No, Lieve, Moderata, Grave, Molto grave Effetto Tyndall

Di seguito sono riportati solo i risultati dell'occhio dello studio.

Variazione rispetto al basale della distanza di bagnatura lacrimale determinata dal test Schirmer Tear II - Studio dell'occhio

Il test di Schirmer di tipo II (con anestesia) è stato eseguito per misurare la secrezione acquosa lacrimale dopo l'instillazione di un collirio anestetico privo di conservanti (ossibuprocaina cloridrato 0,4%). La punta arrotondata di una striscia di carta standardizzata viene inserita nel fornice inferiore dell'occhio e la lunghezza bagnata che si estende dalla palpebra inferiore viene registrata dopo 5 minuti dalla chiusura dell'occhio. Entrambi gli occhi potrebbero essere testati contemporaneamente. Le variazioni rispetto al basale nei valori del test di Schirmer di tipo I sono riassunte per visita oculistica e di valutazione e stratificate per livello di gravità. Più lunga è la lunghezza bagnata, più sano è lo stato dell'occhio. Di seguito sono riportati solo i risultati dell'occhio dello studio.

Variazione rispetto al basale del tempo di rottura del film lacrimale (TFBUT)

Il TFBUT è stato misurato determinando il tempo alla rottura dello strappo. Il TFBUT è stato eseguito dopo l'instillazione di 5 μl di soluzione di fluoresceina sodica al 2% priva di conservanti nel cul-de-sac congiuntivale inferiore di ciascun occhio. Con l'ausilio di una lampada a fessura a 10 ingrandimenti utilizzando l'illuminazione blu cobalto, l'esaminatore monitorerà l'integrità del film lacrimale, annotando il tempo necessario per formare lacune (spazi liberi nel film lacrimale) dal momento in cui l'occhio è aperto dopo l'ultimo battito di ciglia. Più lungo è il tempo, migliore è l'integrità del film lacrimale.

Di seguito vengono riportati solo i risultati di Study eye.

Variazione rispetto al basale nella colorazione corneale con fluoresceina

La colorazione con fluoresceina della cornea è una metodologia per visualizzare i difetti epiteliali corneali al microscopio con lampada a fessura in pazienti con malattia dell'occhio secco (DED) sospetta o nota. Sono state utilizzate strisce di carta impregnate di fluoresceina. Prima di posizionare la striscia nel fornice inferiore dell'occhio, è stata aggiunta alla striscia una goccia di soluzione fisiologica sterile.

La cornea è stata suddivisa in cinque settori (centrale, superiore, inferiore, nasale e temporale), ciascuno dei quali è stato valutato su una scala da 0 a 3, con un punteggio globale massimo di 15.

Per una migliore lettura sotto la lampada a fessura, non è stato utilizzato alcun fascio di illuminazione intensa, poiché potrebbe ridurre il contrasto e portare a una sottostima della gradazione.

Più basso è il punteggio, minore è il danno corneale.

Variazione rispetto al basale della sensibilità corneale al contatto (estesiometria Cochet-Bonnet)

La sensibilità corneale è stata misurata in cm attraverso l'estesiometro Luneau-Cochet-Bonnet. Questo contiene un sottile monofilamento di nylon retrattile che si estende fino a 6 cm di lunghezza. È possibile applicare una pressione variabile alla cornea regolando la lunghezza del monofilamento. La lunghezza del monofilamento varia da 6 a 0,5 cm. Al diminuire della lunghezza del monofilamento, la pressione aumenta da 11 mm/g a 200 mm/g. Il filamento viene retratto in modo incrementale di 0,5 cm finché il paziente non dà una reazione positiva indicando che è stato rilevato il contatto del monofilamento sulla cornea. Le lunghezze dei filamenti più corte indicano una diminuzione della sensibilità corneale. Viene registrata la lunghezza del filamento (in cm) alla quale il paziente ha percepito il contatto con la cornea.

Di seguito sono riportati solo i risultati dell'occhio dello studio.

Variazione rispetto al basale della pressione intraoculare (IOP)

La IOP è stata eseguita utilizzando la tonometria ad applanazione di Goldmann o un tonometro ad applanazione portatile (ad es. Tonopen) dopo l'instillazione di un anestetico topico. La PIO è stata misurata in entrambi gli occhi dopo il completamento di tutti gli altri esami con lampada a fessura per evitare potenziali interferenze con le altre valutazioni. Di seguito sono riportati solo i risultati dell'occhio dello studio.

Variazione rispetto al basale dell'indice di malattia della superficie oculare (OSDI)

L'OSDI si basa su un questionario di 12 voci progettato per fornire una rapida valutazione dei sintomi di irritazione oculare coerenti con la malattia dell'occhio secco e il loro impatto sul funzionamento della vista. I 12 item del questionario OSDI sono classificati su una scala da 0 a 4 come segue:

Grado 0 = nessuno Grado 1 = alcuni Grado 2 = metà Grado 3 = la maggior parte Grado 4 = tutti

Il punteggio OSDI totale è stato quindi calcolato sulla base della seguente formula:

OSDI=[(somma dei punteggi per tutte le domande con risposta) × 100]/[(numero totale di domande con risposta) × 4].

Pertanto, il punteggio totale OSDI va da 0 a 100, con punteggi più alti che rappresentano una maggiore disabilità.

Cambiamento rispetto al basale dell'acuità visiva (BCDVA)

I valori dei punteggi Best-Corrected Distance Visual Acuity (BCDVA) sono stati misurati utilizzando il punteggio dell'Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). I grafici ETDRS utilizzano lettere o una progressione geometrica nella dimensione delle lettere da riga a riga, in condizioni di illuminazione standardizzate. Il paziente inizia dalla parte superiore della tabella, o dall'ultima riga in cui può leggere tutte le lettere, e legge la tabella in basso fino a raggiungere una riga in cui non è possibile leggere un minimo di tre lettere su una riga . Il paziente riceve un punteggio in base a quante lettere potrebbero essere identificate correttamente. Pertanto, maggiore è il numero di lettere, maggiore è l'acuità visiva.

Le variazioni del punteggio ETDRS rispetto al basale (visita di screening) sono riassunte per occhio (occhio dello studio e occhio non dello studio) e visita di valutazione e stratificate per livello di gravità.

Di seguito sono riportati solo i risultati dell'occhio dello studio.

Numero di partecipanti con un cambiamento nell'oftalmoscopia del fondo

Questo test consente di vedere all'interno del fondo oculare e di altre strutture utilizzando un oftalmoscopio. L'esame del fondo includeva valutazioni del vitreo, della macula, della retina e della testa del nervo ottico per entrambi gli occhi. Di seguito vengono riportati solo i risultati relativi all'occhio dello studio.

Tali strutture saranno valutate secondo i criteri di seguito delineati.

Vitreo L'esaminatore giudicherà l'aspetto del vitreo sull'asse visivo. Normale: assenza di qualsiasi opacità Anormale: presenza di opacità

Macula, retina (periferica) e testa del nervo ottico L'esaminatore fornirà una valutazione separata della retina maculare, coroide e periferica Normale: assenza di qualsiasi cambiamento strutturale o vascolare, infiammazione, edema o emorragia.

Anormale: evidenza di qualsiasi cambiamento strutturale/vascolare in atto o precedente, infiammazione, edema o emorragia.

Variazione rispetto al basale nell'osmolarità del film lacrimale

I valori dell'osmolarità del film lacrimale e le loro variazioni rispetto al basale (visita di screening) sono riassunti per occhio (occhio dello studio e occhio non dello studio) e visita di valutazione e stratificati per livello di gravità. Di seguito sono riportati solo i risultati dell'occhio dello studio.

Variazione rispetto al basale nella citologia dell'impronta congiuntivale per il conteggio delle cellule caliciformi

Quattro campioni citologici per impressione congiuntivale (congiuntiva bulbare temporale, nasale, inferiore e superiore) per la conta delle cellule caliciformi congiuntivali sono stati eseguiti nell'occhio peggiore (occhio dello studio).

I campioni di epitelio congiuntivale vengono ottenuti dopo l'instillazione di un collirio anestetico senza conservanti premendo leggermente sulla congiuntiva bulbare un filtro di acetato di cellulosa da 0,1 μm. Quando il disco viene rimosso gli strati apicali dell'epitelio congiuntivale rimangono "impressi" su di esso.

Le celle sul filtro sono fisse e colorate. I risultati finali saranno espressi come media ± DS di 3 campi ottici consecutivi per ciascun campione.

Un numero maggiore di cellule caliciformi indica un occhio più sano.

Frequenza media dell'uso di lacrime artificiali

Durante il trattamento con rhNGF ad entrambe le dosi (dal giorno 1 al giorno 29), e nel periodo di follow-up (dal giorno 29 al giorno 56) è stata misurata la frequenza media dell'uso quotidiano di lacrime artificiali.