Bezpieczeństwo i skuteczność kropli do oczu rhNGF w różnych dawkach u pacjentów z zespołem suchego oka

Eksperymentalny: Grupa 1 - rhNGF 20 μg/ml

(pierwsza planowana dawka): kroplę (35 μl) odpowiadającą 0,70 μg rhNGF (rekombinowanego ludzkiego czynnika wzrostu nerwów) wkraplano do każdego oka dwa razy dziennie (dwa razy na dobę) co 12 ± 2 h, uzyskując całkowitą dawkę dobową 2,8 μg (oba oczy) przez 28 kolejnych dni. Całkowita dawka wynosiła 78,4 μg/28 dni.

Lek: rhNGF 20 ug/ml

1 kropla do każdego oka dwa razy dziennie przez 28 dni

Inne nazwy:

• cenegermina, rekombinowany ludzki czynnik wzrostu nerwów

Eksperymentalny: Grupa 2 - rhNGF 4 μg/ml

po zakończeniu leczenia Grupy 1, jedną kroplę (35 μl) odpowiadającą 0,14 μg rhNGF (rekombinowanego ludzkiego czynnika wzrostu nerwów) wkroplono do każdego oka dwa razy na dobę. co 12±2 h dla całkowitej dawki dobowej 0,56 μg przez 28 kolejnych dni. Całkowita dawka wynosiła 15,68 μg/28 dni.

Lek: rhNGF 4 ug/ml

1 kropla do każdego oka dwa razy dziennie przez 28 dni

Inne nazwy:

• cenegermina, rekombinowany ludzki czynnik wzrostu nerwów

Zmiana częstości występowania objawów suchego oka w stosunku do wartości wyjściowych (SANDE)

SANDE to krótki kwestionariusz do oceny częstości występowania objawów suchości i/lub podrażnienia oka. W celu oceny pacjenci zaznaczają na 100-milimetrowej wizualnej skali analogowej (VAS) punkt, który ich zdaniem reprezentuje ich postrzeganie ich aktualnego stanu. Wynik VAS jest określany przez pomiar w milimetrach od lewego końca linii do punktu zaznaczonego przez pacjenta. Wyniki SANDE (0-100) zostaną następnie ocenione pod kątem częstotliwości na dzień.

Zmiana nasilenia objawów suchego oka w stosunku do wartości wyjściowych (SANDE)

SANDE to krótki kwestionariusz do oceny nasilenia objawów suchości i/lub podrażnienia oka. W celu oceny pacjenci zaznaczają na 100 mm linii VAS punkt, który ich zdaniem reprezentuje ich postrzeganie ich aktualnego stanu. Wynik VAS określa się, mierząc w milimetrach od lewego końca linii do punktu zaznaczonego przez pacjenta. Wyniki SANDE (0-100) zostaną następnie ocenione pod kątem ciężkości. Im wyższy wynik, tym gorszy wynik.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w barwieniu żywych powierzchni oka (skala National Eye Institute [NEI])

Rogówka jest podzielona na pięć sektorów (środkowy, górny, dolny, nosowy i skroniowy), z których każdy jest oceniany w skali od 0 do 3, z maksymalną oceną 15. Zarówno w części nosowej, jak i skroniowej, spojówka jest podzielona na górny obszar paralimbalny, dolny obszar paralimbalny i obszar obwodowy w skali ocen 0-3 iz maksymalną oceną 9 dla spojówki nosowej i skroniowej.

Zabarwienie uzyskano jako sumę wyników w różnych sektorach. Im wyższy wynik całkowity, tym bardziej uszkodzona jest powierzchnia oka.

Zmiana odległości zwilżania łez w stosunku do linii podstawowej, określona w teście łzowym I Schirmera — badanie oka

Test Schirmera typu I (bez znieczulenia) wykonywano w celu pomiaru wodnistej sekrecji łez przed zakropleniem jakichkolwiek kropli rozszerzających lub znieczulających. Zaokrąglony koniec standaryzowanego paska bibułki wkłada się do dolnego sklepienia oka i rejestruje zwilżoną długość rozciągającą się od dolnej powieki po 5 minutach od zamknięcia oka. Oba oczy mogą być badane w tym samym czasie. Zmiany w wartościach testu Schirmera typu I w porównaniu z wartościami wyjściowymi są podsumowywane przez oko i wizytę oceniającą oraz stratyfikowane według poziomu ciężkości. Im dłuższa zwilżona długość, tym zdrowszy stan oka. Poniżej podano tylko wyniki badania oka.

Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (TEAE),

Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem rejestrowano przez całe badanie.

Zmiana od wartości początkowej tolerancji oka (wizualna skala analogowa, VAS)

Wynik tolerancji ocznej określono przy użyciu 100 mm VAS, w którym 0 oznaczało Brak objawów, a 100 oznaczało Najgorszy możliwy dyskomfort. Pacjenci subiektywnie oceniali swoje objawy oczne (uczucie ciała obcego, pieczenie lub kłucie, swędzenie, ból, uczucie lepkości, niewyraźne widzenie i światłowstręt) za pomocą VAS, podając odczuwaną przez nich wartość od zera do wartości skrajnej.

Pacjenci oceniali objawy oczne za pomocą skali. Poniżej podano tylko wyniki badania oka.

Zmiana w stosunku do linii podstawowej w badaniu lampą szczelinową

Stopień SLE powiek, rzęs, spojówki, rogówki, soczewki, tęczówki i komory przedniej przeprowadzono według następujących skal:

Powieka - Gruczoły Meiboma (ocena dziesięciu środkowych ujść gruczołów Meiboma w środkowej części powieki górnej):

0, 1, 2, 3 = Brak, Łagodne, Umiarkowane, Ciężkie zatkanie gruczołów Powieka — Rumień 0, 1, 2, 3,4 = Brak, Łagodne, Umiarkowane, Ciężkie, Bardzo silne zaczerwienienie brzegu powieki i/lub skóry Powieka — Obrzęk 0, 1, 2, 3,4 = Brak, Łagodny, Umiarkowany, Ciężki, Bardzo ciężki Obrzęk Rzęsy 0 = Normalny

1 = Nieprawidłowy stan spojówki - Rumień 0, 1, 2, 3, 4 = Brak, Łagodny, Umiarkowany, Ciężki rumień Spojówka - Obrzęk 0, 1, 2, 3, 4 = Brak, Łagodny, Umiarkowany, Ciężki, Bardzo silny obrzęk Soczewka 0 , 1, 2, 3 = Nie, Lekkie, Umiarkowane, Silne zmętnienie Nie dotyczy = Pacjent ze sztuczną soczewką Tęczówka 0 = Normalna

1 = Nieprawidłowy. Zapalenie komory przedniej 0, 1, 2, 3, = Nie, Łagodne, Umiarkowane, Ciężkie, Bardzo ciężkie Efekt Tyndalla

Poniżej podano tylko wyniki badania oka.

Zmiana odległości zwilżania łez w stosunku do linii podstawowej, określona za pomocą testu łzowego II Schirmera — badanie oka

Test Schirmera typu II (ze znieczuleniem) wykonano w celu pomiaru wodnistej wydzielania łez po zakropleniu kropli znieczulających do oczu bez konserwantów (0,4%) chlorku oksybuprokainy. Zaokrąglony koniec standaryzowanego paska bibułki wkłada się do dolnego sklepienia oka i rejestruje zwilżoną długość rozciągającą się od dolnej powieki po 5 minutach od zamknięcia oka. Oba oczy mogą być badane w tym samym czasie. Zmiany w wartościach testu Schirmera typu I w stosunku do wartości wyjściowych są podsumowywane według wizyt kontrolnych i oceniających oraz stratyfikowane według poziomu ciężkości. Im dłuższa zwilżona długość, tym zdrowszy stan oka. Poniżej podano tylko wyniki badania oka.

Zmiana czasu przerwania filmu łzowego w stosunku do wartości początkowej (TFBUT)

TFBUT mierzono, określając czas do przerwania łez. TFBUT przeprowadzono po wkropleniu 5 μl 2% roztworu fluoresceiny sodu niezawierającego środków konserwujących do dolnego ślepego worka spojówkowego każdego oka. Za pomocą lampy szczelinowej przy 10-krotnym powiększeniu i oświetleniu błękitem kobaltowym, badający będzie monitorował integralność filmu łzowego, zwracając uwagę na czas potrzebny do powstania luk (przejrzystych przestrzeni w filmie łzowym) od momentu otwarcia oka po ostatnim mrugnięciu. Im dłuższy czas, tym lepsza integralność filmu łzowego.

Poniżej podano tylko wyniki badanego oka.

Zmiana od linii podstawowej w barwieniu fluoresceiną rogówki

Barwienie fluoresceiną rogówki to metoda wizualizacji ubytków nabłonka rogówki pod mikroskopem w lampie szczelinowej u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem zespołu suchego oka (DED). Zastosowano paski papieru barwionego fluoresceiną - impregnowane. Przed umieszczeniem paska w dolnym sklepieniu oka, do paska dodano kroplę sterylnej soli fizjologicznej.

Rogówkę podzielono na pięć sektorów (środkowy, górny, dolny, nosowy i skroniowy), z których każdy oceniano w skali od 0 do 3, przy maksymalnej ogólnej ocenie 15.

Aby uzyskać lepszy odczyt pod lampą szczelinową, nie stosowano intensywnej wiązki oświetlenia, ponieważ mogłoby to zmniejszyć kontrast i doprowadzić do niedoszacowania stopniowania.

Im niższy wynik, tym mniejsze uszkodzenie rogówki.

Zmiana od wartości wyjściowej czułości rogówki do kontaktu (estezjometria Cocheta-Bonneta)

Czułość rogówki mierzono w cm za pomocą estezjometru Luneau-Cochet-Bonnet. Zawiera cienką, wysuwaną, nylonową żyłkę, która rozciąga się do 6 cm długości. Na rogówkę można wywierać zmienny nacisk, dostosowując długość monofilamentu. Długość monofilamentu waha się od 6 do 0,5 cm. W miarę zmniejszania długości monofilamentu ciśnienie wzrasta od 11 mm/g do 200 mm/g. Włókno jest wycofywane stopniowo co 0,5 cm, aż pacjent uzyska pozytywną reakcję wskazującą, że został wykryty kontakt monofilamentu z rogówką. Krótsze długości włókien wskazują na zmniejszone czucie rogówkowe. Rejestruje się długość włókna (w cm), przy której pacjent wyczuł kontakt z rogówką.

Poniżej podano tylko wyniki badania oka.

Zmiana od wartości początkowej ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP)

IOP wykonywano za pomocą tonometrii aplanacyjnej Goldmanna lub ręcznego tonometru aplanacyjnego (np. Tonopen) po wkropleniu miejscowego środka znieczulającego. IOP mierzono w obu oczach po zakończeniu wszystkich innych badań lampą szczelinową, aby uniknąć potencjalnego zakłócenia innych ocen. Poniżej podano tylko wyniki badania oka.

Zmiana od wartości początkowej wskaźnika chorób powierzchni oka (OSDI)

OSDI opiera się na 12-punktowym kwestionariuszu zaprojektowanym w celu szybkiej oceny objawów podrażnienia oczu związanych z zespołem suchego oka i ich wpływu na funkcjonowanie związane z widzeniem. 12 pozycji kwestionariusza OSDI jest ocenianych w skali od 0 do 4 w następujący sposób:

Stopień 0 = brak Stopień 1 = trochę Stopień 2 = połowa Stopień 3 = większość Stopień 4 = wszystkie

Całkowity wynik OSDI został następnie obliczony na podstawie następującego wzoru:

OSDI=[(suma punktów za wszystkie udzielone odpowiedzi) × 100]/[(całkowita liczba udzielonych odpowiedzi) × 4].

Zatem całkowity wynik OSDI mieści się w skali od 0 do 100, przy czym wyższe wyniki oznaczają większą niepełnosprawność.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej ostrości wzroku (BCDVA)

Wartości punktacji najlepszej skorygowanej ostrości wzroku do dali (BCDVA) zmierzono za pomocą wyniku badania retinopatii cukrzycowej na wczesnym etapie leczenia (ETDRS). Wykresy ETDRS wykorzystują litery lub postęp geometryczny wielkości liter od linii do linii, w znormalizowanych warunkach oświetleniowych. Pacjent zaczyna od góry wykresu lub od ostatniego wiersza, w którym może przeczytać wszystkie litery, i czyta wykres w dół, aż dojdzie do wiersza, w którym nie można odczytać co najmniej trzech liter w wierszu . Pacjent jest oceniany na podstawie liczby liter, które można poprawnie zidentyfikować. Dlatego im większa liczba liter, tym wyższa ostrość wzroku.

Zmiany w wyniku ETDRS w stosunku do wartości wyjściowej (wizyta przesiewowa) podsumowano według oka (oko badane i oko niebędące przedmiotem badania) oraz wizyty oceniającej i podzielono na warstwy według poziomu ciężkości.

Poniżej podano tylko wyniki badania oka.

Liczba uczestników ze zmianą w oftalmoskopii dna oka

Badanie to pozwala zajrzeć do wnętrza dna oka i innych struktur za pomocą oftalmoskopu. Badanie dna oka obejmowało ocenę ciała szklistego, plamki żółtej, siatkówki i głowy nerwu wzrokowego dla obu oczu. Poniżej podano tylko wyniki dotyczące badanego oka.

Struktury te zostaną ocenione zgodnie z kryteriami przedstawionymi poniżej.

Ciało szkliste Badający ocenia wygląd ciała szklistego w osi wzroku. Normalny: brak jakiegokolwiek zmętnienia. Nienormalny: obecność zmętnienia

Plamka żółta, (obwodowa) siatkówka i głowa nerwu wzrokowego Badający przeprowadzi osobną ocenę plamki żółtej, naczyniówki i obwodowej siatkówki Normalny: brak jakichkolwiek zmian strukturalnych lub naczyniowych, zapalenia, obrzęku lub krwotoku.

Nieprawidłowy: Dowody jakichkolwiek trwających lub wcześniejszych zmian strukturalnych/naczyniowych, zapalenia, obrzęku lub krwotoku.

Zmiana osmolarności filmu łzowego w stosunku do linii podstawowej

Wartości osmolarności filmu łzowego i ich zmiany w stosunku do wartości wyjściowych (wizyta przesiewowa) podsumowano według oka (oko badane i oko niebędące przedmiotem badania) oraz wizyty oceniającej i podzielono na warstwy według poziomu ciężkości. Poniżej podano tylko wyniki badania oka.

Zmiana od linii podstawowej w cytologii impresyjnej spojówki dla liczby komórek kubkowych

Cztery wyciskowe próbki cytologiczne spojówki (skroniowej, nosowej, dolnej i górnej spojówki gałkowej) w celu zliczenia komórek kubkowych spojówki wykonano w oku gorszym (oko badawcze).

Próbki nabłonka spojówki uzyskuje się po zakropleniu kropli znieczulających do oczu niezawierających środków konserwujących przez lekkie naciśnięcie spojówki gałkowej przez filtr z octanu celulozy o średnicy porów 0,1 μm. Po usunięciu krążka wierzchołkowe warstwy nabłonka spojówki pozostają na nim „odciśnięte”.

Komórki na filtrze są utrwalone i wybarwione. Ostateczne wyniki zostaną wyrażone jako średnia ± SD z 3 kolejnych pól optycznych dla każdej próbki.

Większa liczba komórek kubkowych wskazuje na zdrowsze oko.

Średnia częstotliwość stosowania sztucznych łez

W trakcie leczenia rhNGF w obu dawkach (od dnia 1 do dnia 29) oraz w okresie obserwacji (od dnia 29 do dnia 56) mierzono średnią częstość dziennego stosowania sztucznych łez.