Veiligheid en werkzaamheid van rhNGF-oogdruppels in verschillende doses bij patiënten met droge ogen

Experimenteel: Groep 1 - rhNGF 20 μg/ml

(eerste geplande dosis): druppel (35 μl) overeenkomend met 0,70 μg rhNGF (recombinant humane zenuwgroeifactor) werd tweemaal daags (b.i.d.) elke 12 ± 2 uur in elk oog gedruppeld voor een totale dagelijkse dosis van 2,8 μg (beide ogen), gedurende 28 opeenvolgende dagen. De totale dosis was 78,4 μg/28 dagen.

Geneesmiddel: rhNGF 20 µg/ml

1 druppel voor elk oog, tweemaal daags gedurende 28 dagen

Andere namen:

• cenegermin, recombinant menselijke zenuwgroeifactor

Experimenteel: Groep 2 - rhNGF 4 μg/ml

na voltooiing van groep 1-behandeling, één druppel (35 μl) overeenkomend met 0,14 μg rhNGF (recombinant humane zenuwgroeifactor) tweemaal daags in elk oog gedruppeld. elke 12 ± 2 uur voor een totale dagelijkse dosis van 0,56 μg, gedurende 28 opeenvolgende dagen. De totale dosis was 15,68 μg/28 dagen.

Geneesmiddel: rhNGF 4 µg/ml

1 druppel in elk oog, tweemaal daags gedurende 28 dagen

Andere namen:

• cenegermin, recombinant menselijke zenuwgroeifactor

Verandering ten opzichte van baseline in frequentie van symptomen van droge ogen (SANDE)

De SANDE is een korte vragenlijst om de frequentie van oculaire droogheid en/of irritatiesymptomen te evalueren. Voor de beoordeling markeren de patiënten op een visuele analoge schaal (VAS)-lijn van 100 mm het punt dat volgens hen hun perceptie van hun huidige toestand vertegenwoordigt. De VAS-score wordt bepaald door in millimeters te meten vanaf het linkeruiteinde van de lijn tot het punt dat de patiënt markeert. De SANDE-scores (0-100) worden vervolgens geëvalueerd op frequentie per dag.

Verandering ten opzichte van baseline in ernst van droge-ogensymptomen (SANDE)

De SANDE is een korte vragenlijst om de ernst van oculaire droogheid en/of irritatiesymptomen te evalueren. Voor de beoordeling markeren de patiënten op de VAS-lijn van 100 mm het punt dat volgens hen hun perceptie van hun huidige toestand vertegenwoordigt. De VAS-score wordt bepaald door in millimeters te meten vanaf het linkeruiteinde van de lijn tot het punt dat de patiënt markeert. De SANDE-scores (0-100) worden vervolgens beoordeeld op ernst. Hoe hoger de score, hoe slechter de uitkomst.

Verandering ten opzichte van de basislijn in vitale kleuring van het oogoppervlak (schaal van het National Eye Institute [NEI])

Het hoornvlies is verdeeld in vijf sectoren (centraal, superieur, inferieur, nasaal en temporaal), die elk worden gescoord op een schaal van 0-3, met een maximale score van 15. Zowel nasaal als temporaal wordt de conjunctiva verdeeld in een superieur paralimbal gebied, een inferieur paralimbal gebied en een perifeer gebied met een beoordelingsschaal van 0-3 en met een maximale score van 9 voor de nasale en temporale conjunctiva.

Kleuring werd afgeleid als de som van scores in de verschillende sectoren. Hoe hoger de totale score, hoe meer aangetast het oogoppervlak is.

Verandering ten opzichte van de basislijn in traanbevochtigingsafstand zoals bepaald door Schirmer Tear Test I - Study Eye

De Schirmer-test type I (zonder verdoving) werd uitgevoerd om waterige traansecretie te meten voorafgaand aan de instillatie van dilaterende of verdovende oogdruppels. De afgeronde punt van een gestandaardiseerde papieren strook wordt in de onderste fornix van het oog gestoken en de bevochtigde lengte die zich uitstrekt vanaf het onderste ooglid wordt geregistreerd na 5 minuten oogsluiting. Beide ogen kunnen tegelijkertijd worden getest. Veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in waarden van Schirmer-test type I worden samengevat per oog- en evaluatiebezoek en gestratificeerd naar ernstniveau. Hoe langer de bevochtigde lengte, hoe gezonder de toestand van het oog. Hieronder worden alleen de resultaten van het studieoog vermeld.

Aantal deelnemers met tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's),

De tijdens de behandeling optredende bijwerkingen werden gedurende het hele onderzoek geregistreerd.

Verandering ten opzichte van baseline in oculaire tolerantie (Visual Analogue Scale, VAS)

Een oculaire verdraagbaarheidsscore werd bepaald met behulp van een VAS van 100 mm, waarbij 0 geen symptomen betekende en 100 het ergst mogelijke ongemak betekende. De patiënten evalueerden subjectief hun oculaire symptomen (gevoel van vreemd lichaam, branderig of stekend gevoel, jeuk, pijn, plakkerig gevoel, wazig zicht en fotofobie) met behulp van de VAS en gaven de waarde die ze voelden van geen tot een extreme waarde.

De oculaire symptomen werden door de patiënten beoordeeld via de schaal. Alleen de resultaten van het onderzoeksoog worden hieronder vermeld.

Verandering ten opzichte van de basislijn bij spleetlamponderzoek

SLE-classificatie van de oogleden, wimpers, conjunctiva, hoornvlies, lens, iris en voorste kamer werd uitgevoerd volgens de volgende schalen:

Ooglid - Meibom-klieren (evaluatie van de centrale tien Meibom-klieropeningen in het middengedeelte van het bovenste ooglid):

0, 1, 2, 3 = Geen, Mild, Matig, Ernstige klierverstopping Ooglid - Erytheem 0, 1, 2, 3,4 = Geen, Mild, Matig, Ernstig, Zeer ernstige roodheid van ooglidrand en/of huid Ooglid - Oedeem 0, 1, 2, 3,4 = Geen, Mild, Matig, Ernstig, Zeer ernstig oedeem Wimpers 0 = Normaal

1 = Abnormaal Conjunctiva - Erytheem 0, 1, 2, 3, 4 = Geen, Mild, Matig, Ernstig erytheem Conjunctiva - Oedeem 0, 1, 2, 3, 4 = Geen, Mild, Matig, Ernstig, Zeer ernstige zwelling Lens 0 , 1, 2, 3 = Nee, Milde, Matige, Ernstige vertroebeling NVT = Patiënt met kunstlens Iris 0 = Normaal

1 = Abnormaal. Ontsteking van de voorste kamer 0, 1, 2, 3, = Nee, Mild, Matig, Ernstig, Zeer ernstig Tyndall-effect

Alleen de resultaten van het onderzoeksoog worden hieronder vermeld.

Verandering ten opzichte van de basislijn in traanbevochtigingsafstand zoals bepaald door Schirmer Tear Test II - Study Eye

De Schirmer-test type II (met anesthesie) werd uitgevoerd om waterige traansecretie te meten na instillatie van een conserveermiddelvrije oogdruppel (Oxybuprocaine Chlorhydrate 0,4%). De afgeronde punt van een gestandaardiseerde papieren strook wordt in de onderste fornix van het oog gestoken en de bevochtigde lengte die zich uitstrekt vanaf het onderste ooglid wordt geregistreerd na 5 minuten oogsluiting. Beide ogen kunnen tegelijkertijd worden getest. Veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in waarden van Schirmer-test type I worden samengevat per oog- en evaluatiebezoek en gestratificeerd naar ernstniveau. Hoe langer de bevochtigde lengte, hoe gezonder de toestand van het oog. Hieronder worden alleen de resultaten van het studieoog vermeld.

Verandering ten opzichte van baseline in traanfilmbreektijd (TFBUT)

TFBUT werd gemeten door de tijd tot scheuren te bepalen. De TFBUT werd uitgevoerd na instillatie van 5 μl 2% conserveermiddelvrije natriumfluoresceïne-oplossing in de inferieure conjunctivale doodlopende weg van elk oog. Met behulp van een spleetlamp met een vergroting van 10x en kobaltblauwe verlichting, zal de onderzoeker de integriteit van de traanfilm controleren en de tijd noteren die nodig is om lacunes (heldere ruimtes in de traanfilm) te vormen vanaf het moment dat het oog wordt geopend. na de laatste knippering. Hoe langer de tijd, hoe beter de integriteit van de traanfilm.

Alleen de resultaten van Study eye worden hieronder vermeld.

Verandering ten opzichte van baseline in corneale fluoresceïnekleuring

Fluoresceïnekleuring van het hoornvlies is een methodologie om hoornvliesepitheeldefecten zichtbaar te maken onder spleetlampmicroscopie bij patiënten met verdachte of bekende droge-ogenziekte (DED). Met fluoresceïne geverfde - geïmpregneerde papierstroken werden gebruikt. Voordat de strip in de onderste fornix van het oog werd geplaatst, werd een druppel steriele zoutoplossing aan de strip toegevoegd.

Het hoornvlies werd verdeeld in vijf sectoren (centraal, superieur, inferieur, nasaal en temporaal), die elk werden gescoord op een schaal van 0-3, met een maximale globale score van 15.

Voor een betere aflezing onder de spleetlamp werd geen intense verlichtingsstraal gebruikt, omdat dit het contrast zou kunnen verminderen en zou kunnen leiden tot een onderschatting van de gradatie.

Hoe lager de score, hoe lager de beschadiging van het hoornvlies.

Verandering van baseline in gevoeligheid van het hoornvlies naar contact (Cochet-Bonnet-esthesiemetrie)

De gevoeligheid van het hoornvlies werd gemeten in cm via de Luneau-Cochet-Bonnet-aesthesiometer. Deze bevat een dunne, intrekbare nylon monofilament die tot 6 cm lang kan worden. Variabele druk kan op het hoornvlies worden uitgeoefend door de lengte van het monofilament aan te passen. De lengte van het monofilament varieert van 6 tot 0,5 cm. Naarmate de lengte van het monofilament afneemt, neemt de druk toe van 11 mm/g tot 200 mm/g. Het filament wordt in stappen van 0,5 cm teruggetrokken totdat de patiënt een positieve reactie geeft die aangeeft dat het contact van het monofilament met het hoornvlies is waargenomen. De kortere filamentlengtes wijzen op een verminderd hoornvliesgevoel. De lengte van het filament (in cm) waarbij de patiënt het contact met het hoornvlies voelde, wordt geregistreerd.

Hieronder worden alleen de resultaten van het studieoog vermeld.

Verandering ten opzichte van baseline in intraoculaire druk (IOP)

IOP werd uitgevoerd met ofwel Goldmann applanatietonometrie of een handheld applanatietonometer (bijv. Tonopen) na het indruppelen van een plaatselijke verdoving. IOP werd in beide ogen gemeten na voltooiing van alle andere spleetlamponderzoeken om mogelijke interferentie met de andere evaluaties te voorkomen. Hieronder worden alleen de resultaten van het studieoog vermeld.

Verandering ten opzichte van baseline in oculaire oppervlakteziekte-index (OSDI)

De OSDI is gebaseerd op een vragenlijst met 12 items die is ontworpen om een ​​snelle beoordeling te geven van de symptomen van oculaire irritatie die consistent zijn met droge ogen en hun impact op het gezichtsgerelateerd functioneren. De 12 items van de OSDI-vragenlijst worden als volgt beoordeeld op een schaal van 0 tot 4:

Graad 0 = geen Graad 1 = een beetje Graad 2 = half Graad 3 = meest Graad 4 = alles

Vervolgens werd de totale OSDI-score berekend aan de hand van de volgende formule:

OSDI=[(som van scores voor alle beantwoorde vragen) × 100]/[(totaal aantal beantwoorde vragen) × 4].

De OSDI-totaalscore schaalt dus van 0 tot 100, waarbij hogere scores een grotere handicap vertegenwoordigen.

Verandering van basislijn in gezichtsscherpte (BCDVA)

Waarden van de best gecorrigeerde Distance Visual Acuity (BCDVA)-scores werden gemeten met behulp van de Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)-score. De ETDRS-kaarten gebruiken letters, of een geometrische progressie in lettergrootte van lijn tot lijn, onder gestandaardiseerde lichtomstandigheden. De patiënt begint bovenaan de kaart, of op de laatste rij waar hij of zij alle letters kan lezen, en leest de kaart omlaag totdat hij of zij een rij bereikt waar minimaal drie letters op een regel niet kunnen worden gelezen . De patiënt wordt gescoord op basis van het aantal letters dat correct kan worden geïdentificeerd. Dus hoe hoger het aantal letters, hoe hoger de gezichtsscherpte.

Veranderingen in de ETDRS-score vanaf baseline (screeningsbezoek) worden samengevat per oog (onderzoeksoog en niet-onderzoeksoog) en evaluatiebezoek, en gestratificeerd naar ernstniveau.

Hieronder worden alleen de resultaten van het studieoog vermeld.

Aantal deelnemers met een verandering in fundus-oftalmoscopie

Deze test maakt het mogelijk om met een oftalmoscoop in de fundus van het oog en andere structuren te kijken. Het fundusonderzoek omvatte beoordelingen van het glasvocht, de macula, het netvlies en de kop van de oogzenuw voor beide ogen. Hieronder worden alleen de resultaten met betrekking tot het onderzoeksoog vermeld.

Deze constructies worden beoordeeld aan de hand van onderstaande criteria.

Glasvocht De onderzoeker beoordeelt het uiterlijk van het glasvocht in de visuele as. Normaal: Afwezigheid van enige opaciteit Abnormaal: Aanwezigheid van opaciteit

Macula, (perifere) retina en oogzenuwkop De onderzoeker zal een afzonderlijke beoordeling geven van de maculaire, choroidea en perifere retina. Normaal: Afwezigheid van enige structurele of vasculaire verandering, ontsteking, oedeem of bloeding.

Abnormaal: bewijs van een lopende of eerdere structurele/vasculaire verandering, ontsteking, oedeem of bloeding.

Verandering van baseline in traanfilmosmolariteit

De waarden van de traanfilmosmolariteit en hun veranderingen ten opzichte van de basislijn (screeningsbezoek) worden samengevat per oog (onderzoeksoog en niet-onderzoeksoog) en evaluatiebezoek en gestratificeerd naar ernstniveau. Hieronder worden alleen de resultaten van het studieoog vermeld.

Verandering ten opzichte van baseline in conjunctivale afdrukcytologie voor het aantal slijmbekercellen

Vier conjunctivale afdrukcytologiemonsters (temporaal, nasaal, inferieur en superieur bulbair conjunctiva) voor conjunctivale slijmbekerceltellingen werden uitgevoerd in het slechtste oog (onderzoeksoog).

Conjunctivale epitheelmonsters worden verkregen na instillatie van een oogdruppel zonder conserveermiddel door licht op de bulbaire conjunctiva te drukken met een 0,1 μm celluloseacetaatfilter. Wanneer de schijf wordt verwijderd, blijven de apicale lagen van conjunctivale epitheel erop "onder de indruk".

Cellen op het filter zijn gefixeerd en gekleurd. De uiteindelijke resultaten worden uitgedrukt als gemiddelde ± SD van 3 opeenvolgende optische velden voor elk monster.

Een hoger aantal slijmbekercellen wijst op een gezonder oog.

Gemiddelde frequentie van gebruik van kunstmatige tranen

Tijdens de behandeling met rhNGF bij beide doses (van dag 1 tot dag 29) en in de follow-upperiode (van dag 29 tot dag 56) werd de gemiddelde frequentie van dagelijks gebruik van kunsttranen gemeten.