RhNGF-silmätippojen turvallisuus ja tehokkuus eri annoksina potilailla, joilla on kuivasilmäisyys

Kokeellinen: Ryhmä 1 - rhNGF 20 μg/ml

(ensimmäinen suunniteltu annos): pisara (35 μL), joka vastasi 0,70 μg rhNGF:ää (rekombinantti ihmisen hermokasvutekijä), tiputettiin kumpaankin silmään kahdesti päivässä (b.i.d.) 12±2 tunnin välein päivittäisen kokonaisannoksen ollessa 2,8 μg (molemmat). silmät), 28 peräkkäisenä päivänä. Kokonaisannos oli 78,4 μg/28 päivää.

Lääke: rhNGF 20 µg/ml

1 tippa kumpaankin silmään kahdesti päivässä 28 päivän ajan

Muut nimet:

• cenegermin, rekombinantti ihmisen hermokasvutekijä

Kokeellinen: Ryhmä 2 - rhNGF 4 μg/ml

ryhmän 1 hoidon päätyttyä kumpaankin silmään tiputettiin yksi tippa (35 µl), joka vastaa 0,14 µg rhNGF:ää (rekombinantti ihmisen hermokasvutekijä). 12 ± 2 tunnin välein 0,56 µg:n päivittäisellä kokonaisannoksella 28 peräkkäisen päivän ajan. Kokonaisannos oli 15,68 μg/28 päivää.

Lääke: rhNGF 4 µg/ml

1 tippa kumpaankin silmään kahdesti päivässä 28 päivän ajan

Muut nimet:

• cenegermin, rekombinantti ihmisen hermokasvutekijä

Muutos lähtötasosta kuivasilmäisyyden oireiden esiintymistiheydessä (SANDE)

SANDE on lyhyt kyselylomake silmien kuivuuden ja/tai ärsytysoireiden esiintymistiheyden arvioimiseksi. Arviointia varten potilaat merkitsevät 100 mm:n Visual Analogue Scale (VAS) -viivalle pisteen, joka heidän mielestään edustaa heidän käsitystään nykyisestä tilastaan. VAS-pistemäärä määritetään mittaamalla millimetreinä viivan vasemmasta päästä potilaan merkitsemään pisteeseen. Sen jälkeen SANDE-pisteet (0-100) arvioidaan esiintymistiheyden mukaan päivässä.

Muutos lähtötasosta kuivasilmäisyyden oireiden vakavuuden (SANDE) suhteen

SANDE on lyhyt kyselylomake silmien kuivuuden ja/tai ärsytysoireiden vakavuuden arvioimiseksi. Arviointia varten potilaat merkitsevät 100 mm:n VAS-viivalle pisteen, joka heidän mielestään edustaa heidän käsitystään nykyisestä tilastaan. VAS-pistemäärä määritetään mittaamalla millimetreinä viivan vasemmasta päästä potilaan merkitsemään pisteeseen. SANDE-pisteet (0-100) arvioidaan sitten vakavuuden suhteen. Mitä korkeampi pistemäärä, sitä huonompi lopputulos.

Muutos lähtötasosta silmän pinnan elintärkeässä värjäyksessä (National Eye Institute [NEI] -asteikko)

Sarveiskalvo on jaettu viiteen sektoriin (keski-, ylä-, ala-, nenä- ja temporaalinen), joista kukin pisteytetään asteikolla 0-3 ja maksimipistemäärä on 15. Sekä nasaalisesti että ajallisesti sidekalvo on jaettu ylempään paralimbaaliseen alueeseen, alempaan paralimbal-alueeseen ja perifeeriseen alueeseen, jonka arvostusasteikko on 0-3 ja maksimipistemäärä 9 nenän ja temporaalisen sidekalvon osalta.

Värjäys johdettiin eri sektoreiden pisteiden summana. Mitä korkeampi kokonaispistemäärä, sitä vaarallisempi on silmän pinta.

Muutos lähtötasosta kyynelkostutusetäisyydellä Schirmerin kyyneltestillä I - Tutkimussilmä määritettynä

Schirmer-testi tyyppi I (ilman anestesiaa) suoritettiin vesipitoisen kyynelerityksen mittaamiseksi ennen minkään laajentavien tai anesteettisten silmätippojen tiputtamista. Standardoidun paperinauhan pyöristetty kärki työnnetään silmän alempaan etuluun ja alaluomesta ulos ulottuva kostutettu pituus kirjataan 5 minuutin silmän sulkemisen jälkeen. Molemmat silmät voitiin testata samanaikaisesti. Schirmerin testityypin I arvojen muutokset lähtötasosta kootaan silmä- ja arviointikäynneillä ja ositetaan vakavuustason mukaan. Mitä pidempi kostutettu pituus, sitä terveempi silmän tila. Vain tutkimussilmän tulokset raportoidaan jäljempänä.

Niiden osallistujien määrä, joilla on hoitoon liittyviä haittavaikutuksia (TEAE),

Hoidon aiheuttamat haittatapahtumat kirjattiin koko tutkimuksen ajan.

Silmän siedettävyyden muutos lähtötasosta (Visual Analogue Scale, VAS)

Silmän siedettävyyspistemäärä määritettiin käyttämällä 100 mm:n VAS:ää, jossa 0 merkitsi ei oireita ja 100 tarkoitti pahinta mahdollista epämukavuutta. Potilaat arvioivat subjektiivisesti silmäoireitaan (vieraan kehon tunne, polttava tai pistely, kutina, kipu, tahmea tunne, näön hämärtyminen ja valonarkuus) käyttämällä VAS:ia ja antamalla heidän tuntemansa arvon nollasta ääriarvoon.

Potilaat arvioivat silmäoireita asteikon avulla. Vain tutkimussilmän tulokset raportoidaan jäljempänä.

Muutos lähtötilanteesta rakolamppututkimuksessa

Silmäluomien, ripsien, sidekalvon, sarveiskalvon, linssin, iiriksen ja etukammion SLE-luokitus tehtiin seuraavien asteikkojen mukaan:

Silmäluomen - Meibomin rauhaset (ylemmän silmäluomen keskiosan keskimmäisten kymmenen Meibomian rauhasen aukon arviointi):

0, 1, 2, 3 = Ei mitään, Lievä, Keskivaikea, Vaikea rauhasten tukkeutuminen Silmäluomen eryteema 0, 1, 2, 3,4 = Ei mitään, Lievä, Keskivaikea, Vaikea, Erittäin vakava silmäluomen reunan ja/tai ihon punoitus Silmäluomen - Turvotus 0, 1, 2, 3,4 = ei mitään, lievä, kohtalainen, vaikea, erittäin vaikea turvotus Ripsit 0 = normaali

1 = Epänormaali sidekalvo - eryteema 0, 1, 2, 3, 4 = ei mitään, lievä, kohtalainen, vaikea punoitus Sidekalvo - turvotus 0, 1, 2, 3, 4 = ei mitään, lievä, kohtalainen, vaikea, erittäin voimakas turvotus Linssi 0 , 1, 2, 3 = Ei, Lievä, Keskivaikea, Vaikea opasiteetti N/A = Potilas, jolla on tekolinssi Iris 0 = normaali

1 = Epänormaali. Etukammion tulehdus 0, 1, 2, 3, = ei, lievä, kohtalainen, vaikea, erittäin vakava Tyndall-vaikutus

Vain tutkimussilmän tulokset raportoidaan jäljempänä.

Muutos lähtötasosta kyynelkostutusetäisyydellä Schirmerin kyyneltestillä II määritettynä - Tutkimussilmä

Schirmer-testi tyyppi II (anestesialla) suoritettiin vesipitoisen kyynelerityksen mittaamiseksi säilöntäainevapaan anestesia-silmätipan (oksibuprokaiinikloorihydraatti 0,4 %) tiputtamisen jälkeen. Standardoidun paperinauhan pyöristetty kärki työnnetään silmän alempaan etuluun ja alaluomesta ulos ulottuva kostutettu pituus kirjataan 5 minuutin silmän sulkemisen jälkeen. Molemmat silmät voitiin testata samanaikaisesti. Schirmerin testityypin I arvojen muutokset lähtötasosta kootaan silmä- ja arviointikäynneillä ja ositetaan vakavuustason mukaan. Mitä pidempi kostutettu pituus, sitä terveempi silmän tila. Vain tutkimussilmän tulokset raportoidaan jäljempänä.

Muutos lähtötasosta kyynelkalvon hajoamisajassa (TFBUT)

TFBUT mitattiin määrittämällä aika repeytymiseen. TFBUT suoritettiin sen jälkeen, kun kummankin silmän alempaan sidekalvon umpikujaan oli tiputettu 5 μl 2 % säilöntäaineetonta natriumfluoreseiiniliuosta. Rakolampun avulla 10-kertaisella suurennuksella koboltinsinistä valaistusta käyttäen tutkija tarkkailee kyynelkalvon eheyttä ja panee merkille ajan, joka kuluu aukkojen (kyynelkalvossa olevien tyhjien tilojen) muodostumiseen silmän avaamisesta lähtien. viimeisen silmänräpäyksen jälkeen. Mitä pidempi aika, sitä parempi on kyynelkalvon eheys.

Vain Study eye -tulokset raportoidaan alla.

Muutos sarveiskalvon fluoreseiinivärjäyksen lähtötasosta

Sarveiskalvon fluoreseiinivärjäys on menetelmä sarveiskalvon epiteelivaurioiden visualisoimiseksi rakolamppumikroskoopilla potilailla, joilla on epäilyttävä tai tunnettu kuivasilmäsairaus (Dry Eye Disease, DED). Käytettiin fluoreseiinivärjättyjä - kyllästettyjä paperiliuskoja. Ennen liuskan asettamista silmän alempaan forniksiin lisättiin pisara steriiliä suolaliuosta.

Sarveiskalvo jaettiin viiteen sektoriin (keski-, ylä-, ala-, nenä- ja temporaalinen), joista kukin pisteytettiin asteikolla 0-3, ja kokonaispistemäärä oli 15.

Parempaa lukemista varten rakolampun alla ei käytetty voimakasta valonsädettä, koska se saattoi heikentää kontrastia ja johtaa luokituksen aliarvioimiseen.

Mitä pienempi pistemäärä, sitä pienempi sarveiskalvovaurio.

Muutos sarveiskalvon herkkyydestä lähtötasosta kosketukseen (Cochet-Bonnet-estesiometria)

Sarveiskalvon herkkyys mitattiin senttimetreinä Luneau-Cochet-Bonnet-estesiometrillä. Tämä sisältää ohuen, sisään vedettävän nailonmonofilamentin, joka ulottuu jopa 6 cm:n pituiseksi. Sarveiskalvoon voidaan kohdistaa vaihtelevaa painetta säätämällä monofilamentin pituutta. Monofilamentin pituus vaihtelee 6 - 0,5 cm. Monofilamentin pituuden pienentyessä paine kasvaa arvosta 11 mm/g arvoon 200 mm/g. Filamenttia vedetään sisään asteittain 0,5 cm, kunnes potilas antaa positiivisen reaktion, joka osoittaa, että monofilamentin kosketus sarveiskalvoon on havaittu. Lyhyemmät filamentin pituudet osoittavat vähentynyttä sarveiskalvon tunnetta. Filamentin pituus (cm), jolla potilas havaitsi kosketuksen sarveiskalvon kanssa, kirjataan.

Vain tutkimussilmän tulokset raportoidaan jäljempänä.

Silmänsisäisen paineen (IOP) muutos lähtötasosta

IOP suoritettiin käyttämällä joko Goldmannin applanaatiotonometriaa tai kädessä pidettävää applanaatiotonometria (esim. Tonopen) paikallispuudutuksen tiputuksen jälkeen. IOP mitattiin molemmista silmistä kaikkien muiden rakolamppututkimusten jälkeen, jotta vältetään mahdolliset häiriöt muihin arviointeihin. Vain tutkimussilmän tulokset raportoidaan jäljempänä.

Muutos lähtötasosta silmän pintasairausindeksissä (OSDI)

OSDI perustuu 12 kohdan kyselyyn, joka on suunniteltu tarjoamaan nopean arvion kuivasilmäsairauden aiheuttaman silmä-ärsytyksen oireista ja niiden vaikutuksesta näkökykyyn. OSDI-kyselyn 12 kohtaa arvostellaan asteikolla 0-4 seuraavasti:

Arvosana 0 = ei yhtään Arvosana 1 = jonkin verran Arvosana 2 = puolet Arvosana 3 = suurin osa Arvosana 4 = kaikki

OSDI:n kokonaispistemäärä laskettiin sitten seuraavan kaavan perusteella:

OSDI=[(pisteiden summa kaikista vastatuista kysymyksistä) × 100]/[(vastattujen kysymysten kokonaismäärä) × 4].

Siten OSDI:n kokonaispistemäärä skaalautuu 0:sta 100:aan, ja korkeammat pisteet edustavat suurempaa vammaisuutta.

Näöntarkkuuden muutos lähtötasosta (BCDVA)

Parhaan korjatun etäisyyden näkötarkkuuden (BCDVA) arvot mitattiin käyttämällä Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) -pistemäärää. ETDRS-kaavioissa käytetään kirjaimia tai geometrista etenemistä kirjaimen koossa riviltä riville standardoiduissa valaistusolosuhteissa. Potilas aloittaa kaavion yläosasta tai viimeiseltä riviltä, ​​jolla hän voi lukea kaikki kirjaimet, ja lukee taulukkoa alaspäin, kunnes hän saavuttaa rivin, jossa vähintään kolmea kirjainta ei voida lukea. . Potilas pisteytetään sen mukaan, kuinka monta kirjainta voidaan tunnistaa oikein. Siksi mitä suurempi kirjainten määrä on, sitä korkeampi näöntarkkuus.

Muutokset ETDRS-pisteissä lähtötasosta (seulontakäynti) kootaan silmän (tutkimussilmä ja ei-tutkimussilmä) ja arviointikäynnin perusteella ja ositetaan vakavuustason mukaan.

Vain tutkimussilmän tulokset raportoidaan jäljempänä.

Niiden osallistujien määrä, joilla on muutos silmänpohjan oftalmoskopiassa

Tämä testi mahdollistaa silmänpohjan ja muiden rakenteiden näkemisen oftalmoskoopilla. Pohjatutkimus sisälsi molempien silmien lasiaisen, makulan, verkkokalvon ja näköhermon pään arvioinnin. Vain tutkimussilmää koskevat tulokset raportoidaan jäljempänä.

Nämä rakenteet arvioidaan alla esitettyjen kriteerien mukaisesti.

Lasiainen Tutkija arvioi lasiaisen ulkonäön näköakselilla. Normaali: opasiteetti puuttuu Epänormaali: opasiteettia ei ole

Makula, (perifeerinen) verkkokalvo ja näköhermon pää Tutkija antaa erillisen arvion silmänpohjasta, suonikalvosta ja perifeerisestä verkkokalvosta. Normaali: Rakenteellisten tai verisuonimuutosten puuttuminen, tulehdus, turvotus tai verenvuoto.

Epänormaali: Todisteet meneillään olevista tai aiemmista rakenteellisista/verisuonimuutoksista, tulehduksesta, turvotuksesta tai verenvuodosta.

Kyynelkalvon osmolaarisuuden muutos lähtötasosta

Kyynelkalvon osmolaarisuuden arvot ja niiden muutokset lähtötilanteesta (seulontakäynti) kootaan yhteen silmän (tutkimussilmä ja ei-tutkimussilmä) ja arviointikäynnin perusteella ja kerrotaan vaikeusasteen mukaan. Vain tutkimussilmän tulokset raportoidaan jäljempänä.

Muutos perustasosta sidekalvon vaikutelman sytologiassa pikarisolujen määrässä

Neljä sidekalvon jäljennössytologianäytettä (temporaalinen, nenä-, ala- ja yläpuolinen bulbaalinen sidekalvo) sidekalvon pikarisolujen määrää varten otettiin pahemmassa silmässä (tutkimussilmä).

Sidekalvon epiteelinäytteet otetaan sen jälkeen, kun on tiputettu säilöntäainevapaata anestesia-silmätippaa painamalla kevyesti sipulin sidekalvoa 0,1 μm:n selluloosa-asetaattisuodatinta. Kun levy poistetaan, sidekalvon epiteelin apikaaliset kerrokset pysyvät "vaikuttuna" siihen.

Suodattimen solut kiinnitetään ja värjätään. Lopulliset tulokset ilmaistaan ​​kunkin näytteen kolmen peräkkäisen optisen kentän keskiarvona ± SD.

Suurempi pikarisolujen määrä osoittaa terveemmän silmän.

Keinotekoisten kyyneleiden käytön keskimääräinen käyttötaajuus

RhNGF-hoidon aikana molemmilla annoksilla (päivästä 1 päivään 29) ja seurantajaksolla (päivästä 29 päivään 56) mitattiin tekokyyneleiden päivittäisen käytön keskimääräinen tiheys.