Segurança e eficácia de colírios rhNGF em diferentes doses em pacientes com olho seco

Experimental: Grupo 1 - rhNGF 20 μg/mL

(primeira dose planejada): gota (35 μL) correspondente a 0,70 μg de rhNGF (fator de crescimento nervoso humano recombinante) foi instilada em cada olho duas vezes ao dia (b.i.d.) a cada 12±2 h para uma dose diária total de 2,8 μg (ambos olhos), durante 28 dias consecutivos. A dose total foi de 78,4 μg/28 dias.

Medicamento: rhNGF 20 µg/mL

1 gota para cada olho, duas vezes ao dia por 28 dias

Outros nomes:

• cenegermina, fator de crescimento do nervo humano recombinante

Experimental: Grupo 2 - rhNGF 4 μg/mL

após a conclusão do tratamento do Grupo 1, uma gota (35 μL) correspondente a 0,14 μg de rhNGF (fator de crescimento do nervo humano recombinante) instilada em cada olho b.i.d. a cada 12±2 h para uma dose diária total de 0,56 μg, por 28 dias consecutivos. A dose total foi de 15,68 μg/28 dias.

Medicamento: rhNGF 4 µg/mL

1 gota em cada olho, duas vezes ao dia por 28 dias

Outros nomes:

• cenegermina, fator de crescimento do nervo humano recombinante

Alteração da linha de base na frequência dos sintomas de olho seco (SANDE)

O SANDE é um questionário curto para avaliar a frequência de sintomas de ressecamento e/ou irritação ocular. Para a avaliação, os pacientes marcam em uma linha de 100 mm da Escala Visual Analógica (EVA) o ponto que eles sentem que representa sua percepção de seu estado atual. A pontuação VAS é determinada medindo em milímetros a partir da extremidade esquerda da linha até o ponto que o paciente marca. As pontuações SANDE (0-100) serão então avaliadas quanto à frequência por dia.

Mudança da linha de base na gravidade dos sintomas de olho seco (SANDE)

O SANDE é um questionário curto para avaliar a gravidade da secura ocular e/ou sintomas de irritação. Para a avaliação, o paciente marca na linha EVA de 100 mm o ponto que sente representar sua percepção de seu estado atual. A pontuação VAS é determinada medindo em milímetros a partir da extremidade esquerda da linha até o ponto que o paciente marca. As pontuações SANDE (0-100) serão então avaliadas quanto à gravidade. Quanto maior a pontuação, pior o resultado.

Alteração da linha de base na coloração vital da superfície ocular (escala do National Eye Institute [NEI])

A córnea é dividida em cinco setores (central, superior, inferior, nasal e temporal), cada um dos quais é pontuado em uma escala de 0 a 3, com pontuação máxima de 15. Tanto nasal quanto temporalmente, a conjuntiva é dividida em uma área paralimbal superior, uma área paralimbal inferior e uma área periférica com uma escala de graduação de 0-3 e com pontuação máxima de 9 para a conjuntiva nasal e temporal.

A coloração foi derivada como a soma das pontuações nos vários setores. Quanto maior o escore total, mais comprometida está a superfície ocular.

Alteração da linha de base na distância de umedecimento da lágrima conforme determinado pelo teste lacrimal de Schirmer I - estudo do olho

O teste de Schirmer tipo I (sem anestesia) foi realizado para medir a secreção lacrimal aquosa antes da instilação de qualquer colírio dilatador ou anestésico. A ponta arredondada de uma tira de papel padronizada é inserida no fórnice inferior do olho e o comprimento úmido que se estende desde a pálpebra inferior é registrado após 5 min de fechamento do olho. Ambos os olhos podem ser testados ao mesmo tempo. As alterações da linha de base nos valores do teste de Schirmer tipo I são resumidas por consulta oftalmológica e de avaliação e estratificadas por nível de gravidade. Quanto maior o comprimento molhado, mais saudável é o estado do olho. Apenas os resultados do estudo do olho são relatados abaixo.

Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs),

Os eventos adversos emergentes do tratamento foram registrados durante todo o estudo.

Alteração da linha de base na tolerabilidade ocular (escala visual analógica, VAS)

Um escore de tolerabilidade ocular foi determinado usando um VAS de 100 mm em que 0 significava sem sintomas e 100 significava o pior desconforto possível. Os pacientes avaliaram subjetivamente seus sintomas oculares (sensação de corpo estranho, queimação ou picada, coceira, dor, sensação pegajosa, visão turva e fotofobia) usando a EVA, dando o valor que estavam sentindo de nenhum a um valor extremo.

Os sintomas oculares foram avaliados pelos pacientes por meio da escala. Apenas os resultados do olho do estudo são relatados abaixo.

Mudança da linha de base no exame de lâmpada de fenda

A classificação do LES das pálpebras, cílios, conjuntiva, córnea, cristalino, íris e câmara anterior foi feita de acordo com as seguintes escalas:

Pálpebra - Glândulas meibomianas (avaliação das dez aberturas centrais das glândulas meibomianas na porção média da pálpebra superior):

0, 1, 2, 3 = Nenhum, Leve, Moderado, Severo Obstrução da glândula Pálpebra - Eritema 0, 1, 2, 3,4 = Nenhum, Leve, Moderado, Severo, Vermelhidão muito grave da margem da pálpebra e/ou pele Pálpebra - Edema 0, 1, 2, 3,4 = Nenhum, Leve, Moderado, Grave, Edema muito grave Cílios 0 = Normal

1 = Conjuntiva anormal - Eritema 0, 1, 2, 3, 4 = Nenhum, Ligeiro, Moderado, Grave Eritema Conjuntiva - Edema 0, 1, 2, 3, 4 = Nenhum, Ligeiro, Moderado, Grave, Edema muito grave Lente 0 , 1, 2, 3 = Não, Leve, Moderado, Grave opacificação N/A = Paciente com lente artificial Íris 0 = Normal

1 = Anormal. Inflamação da Câmara Anterior 0, 1, 2, 3, = Não, Leve, Moderado, Grave, Muito grave Efeito Tyndall

Apenas os resultados do olho do estudo são relatados abaixo.

Alteração da linha de base na distância de umedecimento da lágrima conforme determinado pelo teste lacrimal de Schirmer II - Olho de estudo

O teste de Schirmer tipo II (com anestesia) foi realizado para medir a secreção lacrimal aquosa após a instilação de um colírio anestésico sem conservantes (cloridrato de oxibuprocaína 0,4%). A ponta arredondada de uma tira de papel padronizada é inserida no fórnice inferior do olho e o comprimento úmido que se estende desde a pálpebra inferior é registrado após 5 min de fechamento do olho. Ambos os olhos podem ser testados ao mesmo tempo. As alterações da linha de base nos valores do teste de Schirmer tipo I são resumidas por consulta oftalmológica e de avaliação e estratificadas por nível de gravidade. Quanto maior o comprimento molhado, mais saudável é o estado do olho. Apenas os resultados do estudo do olho são relatados abaixo.

Mudança da linha de base no tempo de ruptura do filme lacrimal (TFBUT)

O TFBUT foi medido determinando o tempo para ruptura do rasgo. O TFBUT foi realizado após a instilação de 5 μl de solução de fluoresceína sódica sem conservantes a 2% no fundo de saco conjuntival inferior de cada olho. Com o auxílio de uma lâmpada de fenda com aumento de 10X e iluminação azul cobalto, o examinador irá monitorar a integridade do filme lacrimal, anotando o tempo de formação de lacunas (espaços claros no filme lacrimal) a partir do momento em que o olho é aberto após a última piscada. Quanto maior o tempo, melhor a integridade do filme lacrimal.

Apenas os resultados do olho do estudo são relatados abaixo.

Alteração da linha de base na coloração de fluoresceína da córnea

A coloração de fluoresceína da córnea é uma metodologia para visualizar defeitos epiteliais da córnea sob microscopia de lâmpada de fenda em pacientes com doença do olho seco (DED) suspeita ou conhecida. Foram utilizadas tiras de papel impregnadas com fluoresceína. Antes de colocar a tira no fórnice inferior do olho, uma gota de solução salina estéril foi adicionada à tira.

A córnea foi dividida em cinco setores (central, superior, inferior, nasal e temporal), cada um deles pontuado em uma escala de 0 a 3, com pontuação global máxima de 15.

Para uma melhor leitura na lâmpada de fenda, não foi utilizado feixe de iluminação intenso, pois poderia reduzir o contraste e levar a uma subestimação da gradação.

Quanto menor a pontuação, menor o dano da córnea.

Alteração da linha de base na sensibilidade da córnea para contato (estesiometria de Cochet-Bonnet)

A sensibilidade da córnea foi medida em cm através do estesiômetro Luneau-Cochet-Bonnet. Contém um monofilamento de nylon fino e retrátil que se estende até 6 cm de comprimento. A pressão variável pode ser aplicada à córnea ajustando o comprimento do monofilamento. O comprimento do monofilamento varia de 6 a 0,5 cm. À medida que o comprimento do monofilamento diminui, a pressão aumenta de 11 mm/g para 200 mm/g. O filamento é retraído gradualmente em 0,5 cm até que o paciente dê uma reação positiva indicando que o contato do monofilamento na córnea foi detectado. Os comprimentos de filamento mais curtos indicam diminuição da sensação da córnea. O comprimento do filamento (em cm) no qual o paciente sentiu o contato com a córnea é registrado.

Apenas os resultados do estudo do olho são relatados abaixo.

Alteração da linha de base na pressão intraocular (PIO)

A PIO foi realizada usando a tonometria de aplanação de Goldmann ou um tonômetro de aplanação portátil (p. Tonopen) após a instilação de um anestésico tópico. A PIO foi medida em ambos os olhos após a conclusão de todos os outros exames de lâmpada de fenda para evitar possíveis interferências com as outras avaliações. Apenas os resultados do estudo do olho são relatados abaixo.

Mudança da linha de base no Índice de Doença da Superfície Ocular (OSDI)

O OSDI é baseado em um questionário de 12 itens projetado para fornecer uma avaliação rápida dos sintomas de irritação ocular consistente com a doença do olho seco e seu impacto no funcionamento relacionado à visão. Os 12 itens do questionário OSDI são classificados em uma escala de 0 a 4 da seguinte forma:

Grau 0 = nenhum Grau 1 = algum Grau 2 = metade Grau 3 = a maior parte Grau 4 = todos

A pontuação OSDI total foi então calculada com base na seguinte fórmula:

OSDI=[(soma das pontuações de todas as questões respondidas) × 100]/[(número total de questões respondidas) × 4].

Assim, a pontuação total do OSDI varia de 0 a 100, com pontuações mais altas representando maior incapacidade.

Mudança da linha de base na acuidade visual (BCDVA)

Os valores das pontuações da Acuidade Visual à Distância Melhor Corrigida (BCDVA) foram medidos utilizando a pontuação do Estudo de Retinopatia Diabética de Tratamento Precoce (ETDRS). Os gráficos ETDRS usam letras ou uma progressão geométrica em tamanho de letra de linha a linha, sob condições de iluminação padronizadas. O paciente começa no topo do gráfico, ou na última linha onde ele ou ela pode ler todas as letras, e lê o gráfico até chegar a uma linha onde um mínimo de três letras em uma linha não pode ser lida . O paciente é pontuado por quantas letras podem ser identificadas corretamente. Portanto, quanto maior o número de letras, maior a acuidade visual.

As alterações na pontuação ETDRS desde a linha de base (visita de triagem) são resumidas por olho (olho de estudo e olho sem estudo) e visita de avaliação e estratificadas por nível de gravidade.

Apenas os resultados do estudo do olho são relatados abaixo.

Número de participantes com alteração no fundo de olho

Este teste permite ver dentro do fundo do olho e outras estruturas usando um oftalmoscópio. O exame de fundo incluiu avaliações de vítreo, mácula, retina e cabeça do nervo óptico para ambos os olhos. Apenas os resultados relativos ao olho do estudo são relatados abaixo.

Estas estruturas serão avaliadas de acordo com os critérios descritos abaixo.

Vítreo O examinador avaliará a aparência do vítreo no eixo visual. Normal: Ausência de qualquer opacidade Anormal: Presença de opacidade

Mácula, Retina (Periférica) e Cabeça do Nervo Óptico O examinador fornecerá uma avaliação separada da retina macular, coróide e periférica. Normal: Ausência de qualquer alteração estrutural ou vascular, inflamação, edema ou hemorragia.

Anormal: Evidência de qualquer alteração estrutural/vascular contínua ou anterior, inflamação, edema ou hemorragia.

Alteração da linha de base na osmolaridade do filme lacrimal

Os valores da osmolaridade do filme lacrimal e suas alterações desde a linha de base (visita de triagem) são resumidos por olho (olho de estudo e olho sem estudo) e visita de avaliação e estratificados por nível de gravidade. Apenas os resultados do estudo do olho são relatados abaixo.

Mudança da linha de base na citologia de impressão conjuntival para contagem de células caliciformes

Quatro amostras de citologia de impressão conjuntival (conjuntiva temporal, nasal, bulbar inferior e superior) para contagem de células caliciformes conjuntivais foram realizadas no pior olho (olho de estudo).

Amostras de epitélio conjuntival são obtidas após a instilação de um colírio anestésico sem conservantes pressionando levemente na conjuntiva bulbar um filtro de acetato de celulose de 0,1 μm. Quando o disco é removido, as camadas apicais do epitélio conjuntival permanecem "impressas" nele.

As células no filtro são fixadas e coradas. Os resultados finais serão expressos como média ± DP de 3 campos ópticos consecutivos para cada amostra.

Um número maior de células caliciformes indica um olho mais saudável.

Frequência Média de Uso de Lágrimas Artificiais

Durante o tratamento com rhNGF em ambas as doses (do dia 1 ao dia 29) e no período de acompanhamento (do dia 29 ao dia 56) foi medida a frequência média de uso diário de lágrimas artificiais.