Sicherheit und Wirksamkeit von rhNGF-Augentropfen in verschiedenen Dosen bei Patienten mit trockenem Auge

Experimental: Gruppe 1 – rhNGF 20 μg/ml

(erste geplante Dosis): Tropfen (35 μl), entsprechend 0,70 μg rhNGF (rekombinanter menschlicher Nervenwachstumsfaktor), wurde zweimal täglich (b.i.d.) alle 12±2 h in jedes Auge getropft, um eine tägliche Gesamtdosis von 2,8 μg (beide Augen), an 28 aufeinanderfolgenden Tagen. Die Gesamtdosis betrug 78,4 μg/28 Tage.

Arzneimittel: rhNGF 20 ug/ml

1 Tropfen für jedes Auge, zweimal täglich für 28 Tage

Andere Namen:

• cenegermin, rekombinanter humaner Nervenwachstumsfaktor

Experimental: Gruppe 2 – rhNGF 4 μg/ml

nach Abschluss der Behandlung der Gruppe 1 wurde ein Tropfen (35 μl), entsprechend 0,14 μg rhNGF (rekombinanter menschlicher Nervenwachstumsfaktor), zweimal täglich in jedes Auge eingeträufelt. alle 12 ± 2 h für eine tägliche Gesamtdosis von 0,56 μg an 28 aufeinanderfolgenden Tagen. Die Gesamtdosis betrug 15,68 μg/28 Tage.

Arzneimittel: rhNGF 4 ug/ml

1 Tropfen pro Auge, zweimal täglich für 28 Tage

Andere Namen:

• cenegermin, rekombinanter humaner Nervenwachstumsfaktor

Änderung der Häufigkeit von Symptomen des Trockenen Auges gegenüber dem Ausgangswert (SANDE)

Der SANDE ist ein kurzer Fragebogen zur Beurteilung der Häufigkeit von Augentrockenheit und/oder Augenreizungssymptomen. Für die Bewertung markieren die Patienten auf einer 100 mm langen Linie der visuellen Analogskala (VAS) den Punkt, den sie für ihre Wahrnehmung ihres aktuellen Zustands halten. Der VAS-Score wird bestimmt, indem vom linken Ende der Linie bis zu dem Punkt, den der Patient markiert, in Millimetern gemessen wird. Die SANDE-Scores (0-100) werden dann für die Häufigkeit pro Tag ausgewertet.

Veränderung des Schweregrads der Symptome des Trockenen Auges gegenüber dem Ausgangswert (SANDE)

Der SANDE ist ein kurzer Fragebogen zur Bewertung der Schwere von Augentrockenheit und/oder Augenreizungssymptomen. Für die Bewertung markieren die Patienten auf der 100-mm-VAS-Linie den Punkt, den sie für ihre Wahrnehmung ihres aktuellen Zustands halten. Der VAS-Wert wird ermittelt, indem vom linken Ende der Linie bis zu dem Punkt, den der Patient markiert, in Millimetern gemessen wird. Die SANDE-Scores (0-100) werden dann nach Schweregrad bewertet. Je höher die Punktzahl, desto schlechter das Ergebnis.

Veränderung der Vitalfärbung der Augenoberfläche gegenüber dem Ausgangswert (Skala des National Eye Institute [NEI])

Die Hornhaut wird in fünf Sektoren unterteilt (zentraler, oberer, unterer, nasaler und temporaler), die jeweils auf einer Skala von 0 bis 3 mit einer maximalen Punktzahl von 15 bewertet werden. Sowohl nasal als auch temporal wird die Bindehaut in einen oberen paralimbalen Bereich, einen unteren paralimbalen Bereich und einen peripheren Bereich mit einer Bewertungsskala von 0-3 und mit einer maximalen Punktzahl von 9 für die nasale und temporale Bindehaut unterteilt.

Die Färbung wurde als Summe der Bewertungen in den verschiedenen Sektoren abgeleitet. Je höher die Gesamtpunktzahl, desto beeinträchtigter ist die Augenoberfläche.

Änderung des Tränenbenetzungsabstands gegenüber dem Ausgangswert, bestimmt durch Schirmer-Tränentest I – Studienauge

Der Schirmer-Test Typ I (ohne Anästhesie) wurde durchgeführt, um die wässrige Tränensekretion vor dem Einträufeln von dilatierenden oder anästhetischen Augentropfen zu messen. Die abgerundete Spitze eines standardisierten Papierstreifens wird in den unteren Augenwinkel eingeführt und die benetzte Länge, die sich aus dem unteren Lid erstreckt, wird nach 5 min Augenschließen aufgezeichnet. Beide Augen konnten gleichzeitig getestet werden. Änderungen der Werte des Schirmer-Tests Typ I gegenüber dem Ausgangswert werden nach Augen- und Beurteilungsbesuch zusammengefasst und nach Schweregrad stratifiziert. Je länger die benetzte Länge, desto gesünder der Zustand des Auges. Im Folgenden werden nur die Ergebnisse der Studienaugen berichtet.

Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs),

Die behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse wurden während der gesamten Studie aufgezeichnet.

Veränderung der Augenverträglichkeit gegenüber dem Ausgangswert (visuelle Analogskala, VAS)

Unter Verwendung eines 100-mm-VAS wurde ein Wert für die Augenverträglichkeit bestimmt, wobei 0 keine Symptome bedeutete und 100 die schlimmstmöglichen Beschwerden bedeutete. Die Patienten bewerteten subjektiv ihre Augensymptome (Fremdkörpergefühl, Brennen oder Stechen, Juckreiz, Schmerzen, klebriges Gefühl, verschwommenes Sehen und Photophobie) unter Verwendung des VAS, wobei sie den Wert, den sie fühlten, von keinem bis zu einem extremen Wert angaben.

Die Augensymptome wurden von den Patienten anhand der Skala bewertet. Im Folgenden werden nur die Ergebnisse des Studienauges berichtet.

Änderung gegenüber dem Ausgangswert bei der Spaltlampenuntersuchung

Die SLE-Einstufung der Augenlider, Wimpern, Bindehaut, Hornhaut, Linse, Iris und Vorderkammer erfolgte nach folgenden Skalen:

Augenlid - Meibom-Drüsen (Bewertung der zentralen zehn Öffnungen der Meibom-Drüsen im mittleren Teil des oberen Augenlids):

0, 1, 2, 3 = keine, leichte, mäßige, schwere Drüsenverstopfung Augenlid – Erythem 0, 1, 2, 3,4 = keine, leichte, mäßige, schwere, sehr starke Rötung des Lidrandes und/oder der Haut Augenlid – Ödem 0, 1, 2, 3,4 = keine, leichte, mittelschwere, schwere, sehr schwere Ödeme Wimpern 0 = normal

1 = Abnorme Bindehaut - Erythem 0, 1, 2, 3, 4 = Keine, leichte, mäßige, schwere Erythem Bindehaut - Ödem 0, 1, 2, 3, 4 = Keine, leichte, mäßige, schwere, sehr starke Schwellung Linse 0 , 1, 2, 3 = Nein, Leicht, Mäßig, Starke Trübung N/A = Patient mit Kunstlinse Iris 0 = Normal

1 = Abnormal. Vorderkammerentzündung 0, 1, 2, 3, = Nein, Leicht, Mäßig, Schwer, Sehr schwer Tyndall-Effekt

Im Folgenden werden nur die Ergebnisse des Studienauges berichtet.

Änderung des Tränenbenetzungsabstands gegenüber dem Ausgangswert, bestimmt durch den Schirmer-Tränentest II – Studienauge

Der Schirmer-Test Typ II (mit Anästhesie) wurde durchgeführt, um die wässrige Tränensekretion nach dem Einträufeln eines konservierungsmittelfreien anästhetischen Augentropfens (Oxybuprocain-Chlorhydrat 0,4 %) zu messen. Die abgerundete Spitze eines standardisierten Papierstreifens wird in den unteren Augenwinkel eingeführt und die benetzte Länge, die sich aus dem unteren Lid erstreckt, wird nach 5 min Augenschließen aufgezeichnet. Beide Augen konnten gleichzeitig getestet werden. Änderungen der Werte des Schirmer-Tests Typ I gegenüber dem Ausgangswert werden nach Auge und Beurteilungsbesuch zusammengefasst und nach Schweregrad stratifiziert. Je länger die benetzte Länge, desto gesünder der Zustand des Auges. Im Folgenden werden nur die Ergebnisse der Studienaugen berichtet.

Änderung der Tränenfilm-Aufrisszeit (TFBUT) gegenüber dem Ausgangswert

TFBUT wurde gemessen, indem die Zeit bis zum Aufreißen bestimmt wurde. Die TFBUT wurde nach dem Einträufeln von 5 &mgr;l 2%iger konservierungsmittelfreier Natriumfluoresceinlösung in den unteren Bindehautsack jedes Auges durchgeführt. Mit Hilfe einer Spaltlampe bei 10-facher Vergrößerung und kobaltblauer Beleuchtung überwacht der Untersucher die Unversehrtheit des Tränenfilms und notiert die Zeit, die es dauert, bis sich Lakunen (klare Stellen im Tränenfilm) ab dem Zeitpunkt des Öffnens des Auges bilden nach dem letzten Blinken. Je länger die Zeit, desto besser die Integrität des Tränenfilms.

Im Folgenden werden nur die Ergebnisse von Study Eye angegeben.

Änderung der Hornhaut-Fluorescein-Färbung gegenüber dem Ausgangswert

Die Fluorescein-Färbung der Hornhaut ist eine Methode zur Visualisierung von Hornhautepitheldefekten unter der Spaltlampenmikroskopie bei Patienten mit verdächtigem oder bekanntem Trockenen Auge (DED). Es wurden mit Fluorescein gefärbte imprägnierte Papierstreifen verwendet. Vor dem Einbringen des Streifens in die untere Augenhöhle wurde ein Tropfen sterile Kochsalzlösung auf den Streifen gegeben.

Die Hornhaut wurde in fünf Sektoren eingeteilt (zentral, oberer, unterer, nasaler und temporaler), die jeweils auf einer Skala von 0–3 bewertet wurden, mit einem maximalen Gesamtwert von 15.

Für eine bessere Lesbarkeit unter der Spaltlampe wurde kein intensiver Beleuchtungsstrahl verwendet, da dies den Kontrast verringern und zu einer Unterschätzung der Gradierung führen könnte.

Je niedriger der Score, desto geringer der Hornhautschaden.

Änderung der Hornhautempfindlichkeit vom Ausgangswert zum Kontakt (Cochet-Bonnet-Ästhesiometer)

Die Hornhautempfindlichkeit wurde mit dem Luneau-Cochet-Bonnet-Ästhesiometer in cm gemessen. Dieser enthält ein dünnes, einziehbares Nylon-Monofilament, das sich bis zu einer Länge von 6 cm erstreckt. Durch Einstellen der Monofilamentlänge kann ein variabler Druck auf die Hornhaut ausgeübt werden. Die Monofilamentlänge reicht von 6 bis 0,5 cm. Wenn die Monofilamentlänge verringert wird, steigt der Druck von 11 mm/g auf 200 mm/g. Das Filament wird schrittweise um 0,5 cm zurückgezogen, bis der Patient eine positive Reaktion zeigt, die anzeigt, dass der Kontakt des Monofilaments auf der Hornhaut wahrgenommen wurde. Die kürzeren Filamentlängen weisen auf eine verminderte Hornhautempfindung hin. Die Länge des Filaments (in cm), bei der der Patient den Kontakt mit der Hornhaut gespürt hat, wird aufgezeichnet.

Im Folgenden werden nur die Ergebnisse der Studienaugen berichtet.

Änderung des Augeninnendrucks (IOD) gegenüber dem Ausgangswert

Der Augeninnendruck wurde entweder mit der Goldmann-Applanationstonometrie oder einem tragbaren Applanationstonometer (z. Tonopen) nach dem Einträufeln eines Lokalanästhetikums. Der IOD wurde nach Abschluss aller anderen Spaltlampenuntersuchungen an beiden Augen gemessen, um mögliche Interferenzen mit den anderen Bewertungen zu vermeiden. Im Folgenden werden nur die Ergebnisse der Studienaugen berichtet.

Veränderung des Ocular Surface Disease Index (OSDI) gegenüber dem Ausgangswert

Der OSDI basiert auf einem 12-Punkte-Fragebogen, der entwickelt wurde, um eine schnelle Bewertung der Symptome von Augenreizungen im Zusammenhang mit dem Trockenen Auge und deren Auswirkungen auf die Sehfunktion zu ermöglichen. Die 12 Items des OSDI-Fragebogens werden auf einer Skala von 0-4 wie folgt bewertet:

Klasse 0 = keine Klasse 1 = einige Klasse 2 = die Hälfte Klasse 3 = die meisten Klasse 4 = alle

Der Gesamt-OSDI-Score wurde dann anhand der folgenden Formel berechnet:

OSDI=[(Summe der Punktzahlen für alle beantworteten Fragen) × 100]/[(Gesamtzahl der beantworteten Fragen) × 4].

Somit skaliert der OSDI-Gesamtwert von 0 bis 100, wobei höhere Werte eine größere Behinderung darstellen.

Änderung der Sehschärfe (BCDVA) gegenüber dem Ausgangswert

Die Werte der Best-Corrected Distance Visual Acuity (BCDVA)-Scores wurden anhand des ETDRS-Scores (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) gemessen. Die ETDRS-Karten verwenden Buchstaben oder einen geometrischen Verlauf der Buchstabengröße von Zeile zu Zeile unter standardisierten Lichtbedingungen. Der Patient beginnt oben auf der Tabelle oder in der letzten Zeile, wo er oder sie alle Buchstaben lesen kann, und liest die Tabelle nach unten, bis er oder sie eine Zeile erreicht, in der mindestens drei Buchstaben in einer Zeile nicht gelesen werden können . Der Patient wird danach bewertet, wie viele Buchstaben richtig identifiziert werden konnten. Je höher die Anzahl der Buchstaben, desto höher die Sehschärfe.

Änderungen des ETDRS-Scores gegenüber dem Ausgangswert (Screening-Besuch) werden nach Auge (Studienauge und Nicht-Studienauge) und Bewertungsbesuch zusammengefasst und nach Schweregrad stratifiziert.

Im Folgenden werden nur die Ergebnisse der Studienaugen berichtet.

Anzahl der Teilnehmer mit einer Änderung der Fundus-Ophthalmoskopie

Dieser Test ermöglicht es, mit einem Ophthalmoskop in den Augenhintergrund und andere Strukturen zu sehen. Die Fundusuntersuchung umfasste Beurteilungen von Glaskörper, Makula, Netzhaut und Sehnervenkopf für beide Augen. Im Folgenden werden nur die Ergebnisse bezüglich des Studienauges berichtet.

Diese Strukturen werden nach den unten aufgeführten Kriterien bewertet.

Glaskörper Der Untersucher beurteilt das Aussehen des Glaskörpers in der visuellen Achse. Normal: Keine Opazität. Abnormal: Opazität vorhanden

Makula, (periphere) Netzhaut und Sehnervenkopf Der Untersucher wird eine separate Beurteilung der Makula, der Aderhaut und der peripheren Netzhaut vornehmen. Normal: Fehlen jeglicher struktureller oder vaskulärer Veränderungen, Entzündungen, Ödeme oder Blutungen.

Anormal: Anzeichen für laufende oder frühere strukturelle/vaskuläre Veränderungen, Entzündungen, Ödeme oder Blutungen.

Veränderung der Osmolarität des Tränenfilms gegenüber dem Ausgangswert

Die Werte der Tränenfilm-Osmolarität und ihre Änderungen gegenüber dem Ausgangswert (Screening-Besuch) werden nach Auge (Studienauge und Nicht-Studienauge) und Bewertungsbesuch zusammengefasst und nach Schweregrad stratifiziert. Im Folgenden werden nur die Ergebnisse der Studienaugen berichtet.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der konjunktivalen Abdruckzytologie für die Anzahl der Becherzellen

Vier konjunktivale Impressionszytologieproben (temporale, nasale, untere und obere bulbäre Konjunktiva) für konjunktivale Becherzellzählungen wurden am schlechteren Auge (Studienauge) durchgeführt.

Bindehautepithelproben werden nach dem Einträufeln eines konservierungsmittelfreien anästhetischen Augentropfens durch leichtes Drücken eines 0,1 &mgr;m Zelluloseacetatfilters auf die bulbäre Bindehaut erhalten. Wenn die Bandscheibe entfernt wird, bleiben die apikalen Schichten des Bindehautepithels darauf "eingeprägt".

Zellen auf dem Filter werden fixiert und gefärbt. Die Endergebnisse werden als Mittelwert ± SD von 3 aufeinanderfolgenden optischen Feldern für jede Probe ausgedrückt.

Eine höhere Anzahl an Becherzellen weist auf ein gesünderes Auge hin.

Mittlere Häufigkeit der Verwendung künstlicher Tränen

Während der Behandlung mit rhNGF in beiden Dosierungen (von Tag 1 bis Tag 29) und in der Nachbeobachtungszeit (von Tag 29 bis Tag 56) wurde die mittlere Häufigkeit der täglichen Verwendung von künstlichen Tränen gemessen.