- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk utprøving NCT02101281
Sikkerhet og effekt av rhNGF øyedråper ved forskjellige doser hos pasienter med tørre øyne
En åpen studie som evaluerer sikkerhet og effekt av rekombinant human nervevekstfaktor (rhNGF) øyedråper ved forskjellige doser hos pasienter med tørre øyne
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Wien, Østerrike, 1090
- Department of Clinical Pharmacology
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Mannlige eller kvinnelige pasienter, ≥ 18 år;
- Nødvendig bruk av kunstige tårer for behandling av tørre øyne innen 3 måneder før studieregistrering;
- Nåværende bruk eller anbefalt bruk av kunstige tårer for behandling av tørre øyne;
- Gjennomsnittlig VAS-score for typiske symptomer på tørre øyne (fremmedlegemesfølelse, brennende/stikkende, kløe, smerte, pinnefølelse, tåkesyn og fotofobi) ≥ 25 mm;
- Kornealfargingsskåre med lissamingrønn > 3 ved bruk av NEI-hornhinnegraderingssystemet i det dårligste øyet (studieøye);
- Konjunktivalfargingsscore > 3 ved bruk av NEI-konjunktivalgraderingssystemet i det dårligste øyet (studieøye);
- Schirmer-test uten anestesi ≤ 10 mm/5 minutter på det dårligste øyet (studieøye);
- Tårefilmbruddstid (TBUT) ≤ 10 sekunder i det dårligste øyet (studieøye);
- En negativ uringraviditetstest hvis kvinne i fertil alder og må bruke tilstrekkelig prevensjon gjennom hele studieperioden
Ekskluderingskriterier:
- Pasienten er ikke egnet til å delta i studien etter etterforskerens oppfatning;
- Pasient med en mild eller moderat tilstand med tørre øyne (alvorlighetsnivå mindre enn 3 i henhold til rapporten fra International Dry Eye Workshop -DEWS, 2007) hvis fjorten (14) pasienter med mild eller moderat tørre øyne allerede er registrert i gjeldende behandlingsgruppe (gruppe 1 og gruppe 2 separat);
- Pasienten har hatt en alvorlig bivirkning eller betydelig overfølsomhet overfor medikamenter eller kjemisk relaterte forbindelser eller har en klinisk signifikant allergi mot legemidler, matvarer, amid lokalbedøvelse eller andre materialer, inkludert kommersielle kunstige tårer som inneholder Hypromellose (etter etterforskerens oppfatning);
- Bruk av topisk ciklosporin, topikale kortikosteroider eller andre aktuelle legemidler for behandling av tørre øyne i begge øyne innen 30 dager etter påmelding til studien. Bruk av egne kunstige tårer er tillatt frem til besøk 2;
- Enhver annen øyesykdom enn tørre øyne som krever behandling med aktuelle medisiner i et av øynene innen 30 dager etter studieregistrering;
- Enhver aktiv øyeinfeksjon eller aktiv betennelse i et av øynene uten tilknytning til tørre øyne;
- Tilstedeværelse eller historie med systemisk eller okulær lidelse, tilstand eller sykdom som muligens kan forstyrre gjennomføringen av de nødvendige studieprosedyrene eller tolkningen av studieresultatene;
- Bruk av terapeutiske eller refraktive kontaktlinser i begge øynene innen 30 dager etter studieregistrering;
- Anamnese med okulær kirurgi i studieøyet, inkludert hornhinnebrytningsprosedyrer, innen 90 dager etter studieregistrering;
- Deltakelse i en annen klinisk studie samtidig som den nåværende og innen 30 dager etter studieregistrering;
- Historie med narkotika-, medisin- eller alkoholmisbruk eller avhengighet.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
---|---|
Eksperimentell: Gruppe 1 - rhNGF 20 μg/mL
(første planlagte dose): dråpe (35 μL) tilsvarende 0,70 μg rhNGF (rekombinant human nervevekstfaktor) ble instillert i hvert øye to ganger daglig (b.i.d.) hver 12.±2. time for en total daglig dose på 2,8 μg (begge øyne), i 28 dager på rad.
Totaldosen var 78,4 μg/28 dager.
|
1 dråpe for hvert øye, to ganger daglig i 28 dager
Andre navn:
|
Eksperimentell: Gruppe 2 - rhNGF 4 μg/mL
etter fullført behandling i gruppe 1 ble en dråpe (35 μL) tilsvarende 0,14 μg rhNGF (rekombinant human nervevekstfaktor) dryppet inn i hvert øye b.i.d.
hver 12.±2. time for en total daglig dose på 0,56 μg, i 28 påfølgende dager.
Total dose var 15,68 μg/28 dager.
|
1 dråpe hvert øye, to ganger daglig i 28 dager
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Endring fra baseline i hyppighet av symptomer på tørre øyne (SANDE)
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
SANDE er et kort spørreskjema for å evaluere hyppigheten av øyetørrhet og/eller irritasjonssymptomer.
For vurderingen markerer pasientene på en 100 mm Visual Analogue Scale (VAS) linje punktet som de føler representerer deres oppfatning av deres nåværende tilstand.
VAS-skåren bestemmes ved å måle i millimeter fra venstre ende av linjen til punktet som pasienten markerer.
SANDE-skårene (0-100) vil deretter bli evaluert for frekvens per dag.
|
Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Endring fra baseline i alvorlighetsgrad av symptomer på tørre øyne (SANDE)
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
SANDE er et kort spørreskjema for å evaluere alvorlighetsgraden av øyetørrhet og/eller irritasjonssymptomer.
For vurderingen markerer pasientene på 100 mm VAS-linjen punktet de føler representerer deres oppfatning av deres nåværende tilstand.
VAS-skåren bestemmes ved å måle i millimeter fra venstre ende av linjen til punktet som pasienten markerer.
SANDE-skårene (0-100) vil deretter bli evaluert for alvorlighetsgrad.
Jo høyere poengsum, desto dårligere blir resultatet.
|
Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Endring fra baseline i Ocular Surface Vital Staining (National Eye Institute [NEI]-skala)
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Hornhinnen er delt inn i fem sektorer (sentral, superior, inferior, nasal og temporal), som hver skåres på en skala fra 0-3, med en maksimal score på 15. Både nasalt og temporalt deles konjunktiva inn i et overlegent paralimbalt område, et inferior paralimbalt område og et perifert område med en graderingsskala fra 0-3 og med en maksimal skåre på 9 for den nasale og temporale konjunktiva. Farging ble utledet som summen av skårer i de ulike sektorene. Jo høyere totalscore, jo mer kompromittert er den okulære overflaten. |
Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Endring fra baseline i tårevåtningsavstand som bestemt av Schirmer Tear Test I - Study Eye
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Schirmer-testen type I (uten bedøvelse) ble utført for å måle vannholdig tåresekresjon før instillasjon av eventuelle utvidende eller bedøvende øyedråper.
Den avrundede tuppen av en standardisert papirstrimmel settes inn i den nedre fornix av øyet, og den fuktede lengden som strekker seg ut fra det nedre øyelokket registreres etter 5 minutter med øyelukking.
Begge øynene kunne testes samtidig.
Endringer fra baseline i verdier for Schirmers test type I er oppsummert ved øye- og evalueringsbesøk, og stratifisert etter alvorlighetsgrad.
Jo lengre våtlengde jo sunnere er øyets status.
Bare resultatene fra studieøyet er rapportert nedenfor.
|
Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Antall deltakere med behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAE),
Tidsramme: Gjennom hele studien frem til dag 56
|
De behandlingsfremkomne bivirkningene ble registrert gjennom hele studien.
|
Gjennom hele studien frem til dag 56
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Endring fra baseline i okulær tolerabilitet (visuell analog skala, VAS)
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
En okulær tolerabilitetsscore ble bestemt ved å bruke en 100 mm VAS der 0 betydde Ingen symptomer og 100 betydde verst mulig ubehag. Pasientene evaluerte subjektivt sine okulære symptomer (fornemmelse av fremmedlegemer, brennende eller stikkende, kløe, smerte, klissete følelse, tåkesyn og fotofobi) ved å bruke VAS som ga verdien de følte fra ingen til en ekstrem verdi. De okulære symptomene ble evaluert av pasientene gjennom skalaen. Bare studieøyets resultater er rapportert nedenfor. |
Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Endring fra basislinje i spaltelampeundersøkelse
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
SLE-gradering av øyelokk, vipper, konjunktiva, hornhinne, linse, iris og fremre kammer ble utført i henhold til følgende skalaer: Øyelokk - Meibomske kjertler (evaluering av de sentrale ti Meibomske kjertelåpningene i midtdelen av øvre øyelokk): 0, 1, 2, 3 = Ingen, Mild, Moderat, Alvorlig kjerteltetting Øyelokk - Erytem 0, 1, 2, 3,4 = Ingen, Mild, Moderat, Alvorlig, Svært alvorlig rødhet i lokkkanten og/eller huden Øyelokk - Ødem 0, 1, 2, 3,4 = Ingen, Mild, Moderat, Alvorlig, Svært alvorlig ødem Vipper 0 = Normal 1 = Unormal konjunktiva - erytem 0, 1, 2, 3, 4 = Ingen, Mild, Moderat, Alvorlig erytem Konjunktiva - Ødem 0, 1, 2, 3, 4 = Ingen, Mild, Moderat, Alvorlig, Svært alvorlig hevelse Linse 0 , 1, 2, 3 = Nei, Mild, Moderat, Alvorlig opasifisering N/A = Pasient med kunstig linse Iris 0 = Normal 1 = Unormalt. Fremre kammerbetennelse 0, 1, 2, 3, = Nei, Mild, Moderat, Alvorlig, Svært alvorlig Tyndall-effekt Bare studieøyets resultater er rapportert nedenfor. |
Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Endring fra baseline i tårevåtningsavstand som bestemt av Schirmer Tear Test II - Study Eye
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Schirmer-testen type II (med anestesi) ble utført for å måle vannholdig tåresekresjon etter instillasjon av en konserveringsmiddelfri anestetisk øyedråpe (Oxybuprocaine Chlorhydrate 0,4%).
Den avrundede tuppen av en standardisert papirstrimmel settes inn i den nedre fornix av øyet, og den fuktede lengden som strekker seg ut fra det nedre øyelokket registreres etter 5 minutter med øyelukking.
Begge øynene kunne testes samtidig.
Endringer fra baseline i verdier for Schirmers test type I er oppsummert ved øye- og evalueringsbesøk og stratifisert etter alvorlighetsgrad.
Jo lengre våtlengde jo sunnere er øyets status.
Bare resultatene fra studieøyet er rapportert nedenfor.
|
Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Endring fra baseline i rivefilmens oppløsningstid (TFBUT)
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
TFBUT ble målt ved å bestemme tiden til rivebrudd. TFBUT ble utført etter instillasjon av 5 μl 2 % konserveringsmiddelfri natriumfluoresceinløsning i den nedre konjunktivale blindveien til hvert øye. Ved hjelp av en spaltelampe med 10X forstørrelse ved bruk av koboltblått lys, vil undersøkeren overvåke integriteten til tårefilmen, og notere tiden det tar å danne lakuner (klare mellomrom i tårefilmen) fra det tidspunktet øyet åpnes etter siste blink. Jo lengre tid, jo bedre integritet til tårefilmen. Bare resultatene fra studieøyet er rapportert nedenfor. |
Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Endring fra baseline i corneal fluoresceinfarging
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Fluoresceinfarging av hornhinnen er en metodikk for å visualisere hornhinneepiteldefekter under spaltelampemikroskopi hos pasienter med mistenkelig eller kjent tørrøyesykdom (DED). Fluoresceinfarget - impregnerte papirstrimler ble brukt. Før stripen ble plassert i den nedre fornix av øyet, ble en dråpe sterilt saltvann tilsatt stripen. Hornhinnen ble delt inn i fem sektorer (sentral, superior, inferior, nasal og temporal), som hver ble skåret på en skala fra 0-3, med en maksimal global score på 15. For en bedre avlesning under spaltelampen ble det ikke brukt en intens belysningsstråle, siden det kunne redusere kontrasten og føre til en undervurdering av gradering. Jo lavere poengsum, desto lavere er skaden på hornhinnen. |
Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Endring fra baseline i hornhinnefølsomhet til kontakt (cochet-bonnet estesiometri)
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Hornhinnefølsomhet ble målt i cm gjennom Luneau-Cochet-Bonnet-estesiometeret. Denne inneholder et tynt, uttrekkbart monofilament av nylon som strekker seg opptil 6 cm i lengde. Variabelt trykk kan påføres hornhinnen ved å justere monofilamentlengden. Monofilamentlengden varierer fra 6 til 0,5 cm. Ettersom monofilamentlengden reduseres, øker trykket fra 11 mm/g til 200 mm/g. Filamentet trekkes tilbake trinnvis i 0,5 cm til pasienten gir en positiv reaksjon som indikerer at kontakten av monofilamentet på hornhinnen har blitt registrert. De kortere filamentlengdene indikerer redusert hornhinnefølelse. Lengden på filamentet (i cm) der pasienten merket kontakten med hornhinnen, registreres. Bare resultatene fra studieøyet er rapportert nedenfor. |
Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Endring fra baseline i intraokulært trykk (IOP)
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
IOP ble utført ved bruk av enten Goldmann applanasjonstonometri eller et håndholdt applanasjonstonometer (f.
Tonopen) etter instillasjon av et lokalt bedøvelsesmiddel.
IOP ble målt i begge øyne etter fullføring av alle andre spaltelampeundersøkelser for å unngå potensiell interferens med de andre evalueringene.
Bare resultatene fra studieøyet er rapportert nedenfor.
|
Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Endring fra baseline i Ocular Surface Disease Index (OSDI)
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
OSDI er basert på et 12-elements spørreskjema designet for å gi en rask vurdering av symptomene på øyeirritasjon forenlig med tørre øyesykdom og deres innvirkning på synsrelatert funksjon. De 12 elementene i OSDI-spørreskjemaet er gradert på en 0-4 skala som følger: Karakter 0 = ingen Karakter 1 = noe Karakter 2 = halv klasse 3 = mest Grad 4 = alle Den totale OSDI-poengsummen ble deretter beregnet på grunnlag av følgende formel: OSDI=[(summen av poeng for alle besvarte spørsmål) × 100]/[(totalt antall besvarte spørsmål) × 4]. Dermed skalerer OSDI totalscore fra 0 til 100, med høyere skårer som representerer større funksjonshemming. |
Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Endring fra baseline i synsskarphet (BCDVA)
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Verdiene for Best-Corrected Distance Visual Acuity (BCDVA)-skåre ble målt ved å bruke Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)-score. ETDRS-kartene bruker bokstaver, eller en geometrisk progresjon i bokstavstørrelse fra linje til linje, under standardiserte lysforhold. Pasienten starter på toppen av diagrammet, eller på den siste raden der han eller hun kan lese alle bokstavene, og leser nedover diagrammet til han eller hun kommer til en rad der minimum tre bokstaver på en linje ikke kan leses . Pasienten blir skåret etter hvor mange bokstaver som kan identifiseres korrekt. Derfor, jo høyere antall bokstaver, jo høyere synsstyrke. Endringer i ETDRS-score fra baseline (screeningbesøk) er oppsummert etter øye (studieøye og ikke-studieøye) og evalueringsbesøk, og stratifisert etter alvorlighetsgrad. Bare resultatene fra studieøyet er rapportert nedenfor. |
Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Antall deltakere med endring i fundus oftalmoskopi
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Denne testen gjør det mulig å se innsiden av øyets fundus og andre strukturer ved hjelp av et oftalmoskop. Fundusundersøkelsen inkluderte vurderinger av glasslegemet, makula, netthinnen og synsnervehodet for begge øyne. Bare resultatene vedrørende studieøyet er rapportert nedenfor. Disse strukturene vil bli vurdert i henhold til kriteriene skissert nedenfor. Glassglasset Undersøkeren vil bedømme utseendet til glasslegemet i synsaksen. Normal: Fravær av ugjennomsiktighet Unormal: Tilstedeværelse av ugjennomsiktighet Makula, (perifer) netthinne og synsnervehode Undersøkeren vil gi en separat vurdering av makula, årehinne og perifer retina Normal: Fravær av strukturelle eller vaskulære forandringer, betennelser, ødem eller blødninger. Unormalt: Bevis på pågående eller tidligere strukturell/vaskulær forandring, betennelse, ødem eller blødning. |
Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Endring fra baseline i tårefilmosmolaritet
Tidsramme: Endringer fra baseline opp til dag 56±4
|
Verdier av tårefilmosmolaritet og deres endringer fra baseline (screeningbesøk) er oppsummert etter øye (studieøye og ikke-studieøye) og evalueringsbesøk og stratifisert etter alvorlighetsnivå.
Bare resultatene fra studieøyet er rapportert nedenfor.
|
Endringer fra baseline opp til dag 56±4
|
Endring fra baseline i konjunktival avtrykkscytologi for antall begerceller
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Fire konjunktivale inntrykkscytologiske prøver (temporal, nasal, inferior og superior bulbar conjunctiva) for konjunktival begercelletall ble utført i det dårligere øyet (studieøye). Konjunktivale epitelprøver oppnås etter instillasjon av en anestetisk øyedråpe uten konserveringsmiddel ved å trykke et 0,1 μm celluloseacetatfilter lett på den bulbare konjunktiva. Når platen fjernes, forblir de apikale lagene av konjunktivale epitel "imponert" på den. Celler på filteret fikseres og farges. De endelige resultatene vil bli uttrykt som gjennomsnitt ± SD av 3 påfølgende optiske felt for hver prøve. Et høyere antall begerceller indikerer et sunnere øye. |
Grunnlinje, dag 1, dag 8, dag 29 og dag 56
|
Gjennomsnittlig frekvens av bruk av kunstige tårer
Tidsramme: Dag 1-dag 8, dag 9-dag 29, dag 30-dag 56 intervaller
|
Under behandlingen med rhNGF ved begge doser (fra dag 1 til dag 29), og i oppfølgingsperioden (fra dag 29 til dag 56) ble gjennomsnittlig frekvens av daglig bruk av kunstige tårer målt.
|
Dag 1-dag 8, dag 9-dag 29, dag 30-dag 56 intervaller
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Gerhard Garhöfer, MD, Medical University of Vienna, Vienna General Hospital, AKH
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- NGF0213
- 2013-004271-12 (EudraCT-nummer)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Syndrom for tørre øyne
-
Olympic Ophthalmics, Inc.RekrutteringMicroBlepharoexfoliation, NuLids, iTEAR100, iLIDS100, Blefaritt, Dry Eye SyndromeForente stater
-
Aydin Adnan Menderes UniversityFullførtSykepleierutdanning | Simuleringstrening | Eye TrackerTyrkia
-
Dow University of Health SciencesFullført
-
Riyadh Colleges of Dentistry and PharmacyUkjentDry SocketSaudi-Arabia
-
Clínica de Oftalmología de Cali S.AFullførtMeibomian kjerteldysfunksjon | Eyes Dry ChronicColombia
-
SeptodontSMO Clinical Research; QualityStatRekrutteringDry SocketFrankrike, India
-
Zhongshan Ophthalmic Center, Sun Yat-sen UniversityHar ikke rekruttert ennåAksial forlengelse | Ungdom og barn | Naked Eye 3D Vision Training | Visuell funksjon
-
Medical University of ViennaRekruttering
-
T.C. ORDU ÜNİVERSİTESİFullførtAlveolar osteittTyrkia
Kliniske studier på rhNGF 20 ug/ml
-
Dompé Farmaceutici S.p.ACovanceFullført
-
Dompé Farmaceutici S.p.AFullførtKeratitt | Nevrotrofisk keratitt | Sår på hornhinnenTyskland, Italia, Frankrike, Polen, Spania, Storbritannia
-
Dompé Farmaceutici S.p.AFullførtSyndrom for tørre øyneForente stater
-
Dompé Farmaceutici S.p.AFullført
-
Dompé Farmaceutici S.p.ACromsourceFullførtFriske FrivilligeForente stater
-
Dompé Farmaceutici S.p.AFullførtNevrotrofisk keratittForente stater
-
BayerFullførtPulmonal arteriell hypertensjonTyskland, Østerrike
-
Ospedale San RaffaeleDompé Farmaceutici S.p.AFullførtRetinitis Pigmentosa | Cystoid makulært ødemItalia
-
Ordination Dr. HommerFullførtOkulær hypertensjon | Glaukom, åpen vinkelØsterrike
-
GlaxoSmithKlineCureVacFullført