Utvärdering av en ny Positron Emission Tomography (PET Radiotracer för TARP Gamma-8

Mål

Jonotropa glutamatreceptorer är ligandstyrda jonkanaler som ansvarar för det mesta av den excitatoriska neurotransmissionen i däggdjurs centrala nervsystem (CNS). Baserat på farmakologi har de grupperats i tre undertyper - NMDA, AMPA och kainat. På senare år har det blivit uppenbart att receptorerna inte fungerar ensamma, utan i sällskap med hjälpproteiner som reglerar deras aktivitet [1]. Några av dessa har visats modulera AMPA-receptorhandel, gating och farmakologi och klassificeras som transmembrana AMPA-receptorregulatoriska proteiner, eller TARPs (>=-2, >=-3, >=-4, >=-5, >= -7 och >=-8). Genetiska data indikerar en möjlig roll för TARP vid schizofreni, depression, epilepsi, neuropatisk smärta och bipolär sjukdom [1]. I ett prekliniskt samarbete med Eli Lilly utvecklade vi en lovande radioligand, 18F-TARP252 för att avbilda TARP >=-8 med hjälp av positronemissionstomografi (PET).

Detta protokoll omfattar tre faser:

• Fas 1: kinetisk hjärnavbildning för att kvantifiera TARP >=-8 i hjärnan i förhållande till samtidig mätning av moderradioliganden i arteriell plasma;
• Fas 2: om 18F-TARP252 är framgångsrik i fas 1 kommer vi att uppskatta de strålningsabsorberade doserna genom att utföra helkroppsavbildning;
• Fas 3: test-retestanalys av hjärnbindning i förhållande till samtidig mätning av den förälderradioliganden i arteriell plasma.

Studera befolkning

Friska vuxna kvinnliga och manliga frivilliga (n=22, åldrarna 18 - 55) kommer att genomgå hjärnavbildning. Ytterligare åtta friska frivilliga kommer att genomgå helkroppsdosimetrianalys.

Design

För kvantifiering av TARP >=-8 kommer 22 friska kontroller att ha hjärnan PET-avbildning med 18F-TARP252 och en artärlinje. Vissa av dem kommer att ha en test-omtest-skanning. Åtta ytterligare försökspersoner kommer att få en helkropps-PET-skanning för dosimetri. För dosimetri kommer ingen artärlinje att användas.

Utfallsmått

För att bedöma kvantifiering av TARP >=-8 med 18F-TARP252 kommer vi i första hand att använda två utfallsmått: identifierbarheten och tidsstabiliteten för distributionsvolymen beräknad med kompartmentmodellering. I test-retest-studie kommer vi att beräkna omtestvariabiliteten. Vi kommer att bedöma hela kroppens biodistribution och dosimetri av 18F-TARP252 genom att beräkna doser till organ och effektiv dos till kroppen.