Evaluation einer neuartigen Positronen-Emissions-Tomographie (PET Radiotracer für TARP Gamma-8

Zielsetzung

Ionotrope Glutamatrezeptoren sind Liganden-gesteuerte Ionenkanäle, die für den größten Teil der exzitatorischen Neurotransmission im Zentralnervensystem (ZNS) von Säugetieren verantwortlich sind. Basierend auf der Pharmakologie wurden sie in drei Subtypen gruppiert – NMDA, AMPA und Kainat. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass die Rezeptoren nicht alleine funktionieren, sondern in Begleitung von Hilfsproteinen, die ihre Aktivität regulieren [1]. Einige davon modulieren nachweislich den AMPA-Rezeptor-Traffic, das Gating und die Pharmakologie und werden als transmembrane AMPA-Rezeptor-regulatorische Proteine ​​oder TARPs (>=-2, >=-3, >=-4, >=-5, >= -7 und >=-8). Genetische Daten weisen auf eine mögliche Rolle von TARPs bei Schizophrenie, Depression, Epilepsie, neuropathischen Schmerzen und bipolaren Störungen hin [1]. In einer präklinischen Zusammenarbeit mit Eli Lilly haben wir einen vielversprechenden Radioliganden, 18F-TARP252, entwickelt, um TARP >=-8 mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) abzubilden.

Dieses Protokoll umfasst drei Phasen:

• Phase 1: kinetische Bildgebung des Gehirns zur Quantifizierung von TARP >=-8 im Gehirn relativ zur gleichzeitigen Messung des ursprünglichen Radioliganden im arteriellen Plasma;
• Phase 2: Wenn 18F-TARP252 in Phase 1 erfolgreich ist, werden wir die absorbierten Strahlendosen durch eine Ganzkörperbildgebung abschätzen;
• Phase 3: Test-Retest-Analyse der Hirnbindung relativ zur gleichzeitigen Messung des Ausgangs-Radioliganden im arteriellen Plasma.

Studienpopulation

Gesunde erwachsene weibliche und männliche Freiwillige (n=22, Alter 18–55) werden einer Bildgebung des Gehirns unterzogen. Weitere acht gesunde Freiwillige werden einer Ganzkörperdosimetrieanalyse unterzogen.

Design

Zur Quantifizierung von TARP >=-8 werden 22 gesunde Kontrollpersonen einer Gehirn-PET-Bildgebung unter Verwendung von 18F-TARP252 und einer arteriellen Leitung unterzogen. Einige von ihnen werden einen Test-Retest-Scan haben. Acht weitere Probanden erhalten einen Ganzkörper-PET-Scan zur Dosimetrie. Für die Dosimetrie wird keine arterielle Leitung verwendet.

Zielparameter

Um die Quantifizierung von TARP >=-8 mit 18F-TARP252 zu bewerten, werden wir hauptsächlich zwei Ergebnismaße verwenden: die Identifizierbarkeit und Zeitstabilität des Verteilungsvolumens, berechnet mit Kompartimentmodellierung. In der Test-Retest-Studie berechnen wir die Retest-Variabilität. Wir werden die Bioverteilung und Dosimetrie von 18F-TARP252 im ganzen Körper bewerten, indem wir die Organdosen und die effektive Körperdosis berechnen.