Evaluación de una nueva tomografía por emisión de positrones (PET Radiotracer para TARP Gamma-8

Objetivo

Los receptores ionotrópicos de glutamato son canales iónicos activados por ligandos responsables de la mayor parte de la neurotransmisión excitatoria en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos. Según la farmacología, se han agrupado en tres subtipos: NMDA, AMPA y kainato. En los últimos años se ha hecho evidente que los receptores no funcionan solos, sino en compañía de proteínas auxiliares que regulan su actividad [1]. Se ha demostrado que algunos de estos modulan el tráfico, la activación y la farmacología del receptor AMPA y se clasifican como proteínas reguladoras del receptor AMPA transmembrana, o TARP ( >=-2, >=-3, >=-4, >=-5, >= -7 y >=-8). Los datos genéticos indican un posible papel de los TARP en la esquizofrenia, la depresión, la epilepsia, el dolor neuropático y el trastorno bipolar [1]. En una colaboración preclínica con Eli Lilly, desarrollamos un radioligando prometedor, 18F-TARP252 para obtener imágenes de TARP >=-8 mediante tomografía por emisión de positrones (PET).

Este protocolo contempla tres fases:

• Fase 1: imágenes cerebrales cinéticas para cuantificar TARP >=-8 en el cerebro en relación con la medición simultánea del radioligando original en el plasma arterial;
• Fase 2: si 18F-TARP252 tiene éxito en la Fase 1, estimaremos las dosis de radiación absorbida mediante la realización de imágenes de todo el cuerpo;
• Fase 3: análisis test-retest de la unión cerebral en relación con la medición simultánea del radioligando original en plasma arterial.

Población de estudio

Se someterán a imágenes cerebrales a voluntarios adultos sanos, hombres y mujeres (n = 22, de 18 a 55 años de edad). Otros ocho voluntarios sanos se someterán a análisis de dosimetría de cuerpo entero.

Diseño

Para la cuantificación de TARP >=-8, 22 controles sanos tendrán imágenes PET cerebrales utilizando 18F-TARP252 y una línea arterial. Algunos de ellos tendrán una exploración de prueba-reprueba. A ocho sujetos adicionales se les realizará una exploración PET de cuerpo entero para dosimetría. Para la dosimetría no se utilizará línea arterial.

Medidas de resultado

Para evaluar la cuantificación de TARP >=-8 con 18F-TARP252, utilizaremos principalmente dos medidas de resultado: la identificabilidad y la estabilidad temporal del volumen de distribución calculado con modelos compartimentales. En el estudio test-retest, calcularemos la variabilidad del retest. Evaluaremos la biodistribución en todo el cuerpo y la dosimetría de 18F-TARP252 calculando las dosis a los órganos y la dosis efectiva al cuerpo.