Evaluering af en ny positronemissionstomografi (PET Radiotracer for TARP Gamma-8

Objektiv

Ionotrope glutamatreceptorer er ligand-gatede ionkanaler, der er ansvarlige for det meste af den excitatoriske neurotransmission i pattedyrets centralnervesystem (CNS). Baseret på farmakologi er de blevet grupperet i tre undertyper - NMDA, AMPA og kainate. I de senere år er det blevet tydeligt, at receptorerne ikke fungerer alene, men i selskab med hjælpeproteiner, der regulerer deres aktivitet [1]. Nogle af disse har vist sig at modulere AMPA-receptorhandel, gating og farmakologi og er klassificeret som transmembrane AMPA-receptorregulerende proteiner eller TARP'er (>=-2, >=-3, >=-4, >=-5, >= -7 og >=-8). Genetiske data indikerer en mulig rolle af TARP'er i skizofreni, depression, epilepsi, neuropatisk smerte og bipolar lidelse [1]. I et præklinisk samarbejde med Eli Lilly udviklede vi en lovende radioligand, 18F-TARP252 til at afbilde TARP >=-8 ved hjælp af positronemissionstomografi (PET).

Denne protokol dækker tre faser:

• Fase 1: kinetisk hjernebilleddannelse for at kvantificere TARP >=-8 i hjernen i forhold til samtidig måling af moderradioliganden i arterielt plasma;
• Fase 2: hvis 18F-TARP252 er vellykket i fase 1, vil vi estimere de strålingsabsorberede doser ved at udføre billeddannelse af hele kroppen;
• Fase 3: test-gentest analyse af hjernebinding i forhold til samtidig måling af moderradioliganden i arterielt plasma.

Studiebefolkning

Raske voksne kvindelige og mandlige frivillige (n=22, i alderen 18-55) vil gennemgå hjernebilleddannelse. Yderligere otte raske frivillige vil gennemgå helkropsdosimetrianalyse.

Design

Til kvantificering af TARP >=-8 vil 22 raske kontroller have hjerne-PET-billeddannelse ved hjælp af 18F-TARP252 og en arteriel linje. Nogle af dem vil have en test-gentest scanning. Otte yderligere forsøgspersoner vil få en helkrops-PET-scanning til dosimetri. Til dosimetri vil der ikke blive brugt nogen arteriel linje.

Resultatmål

For at vurdere kvantificering af TARP >=-8 med 18F-TARP252 vil vi primært bruge to udfaldsmål: identificerbarheden og tidsstabiliteten af ​​distributionsvolumen beregnet med kompartmentmodellering. I en test-gentest undersøgelse vil vi beregne gentest variabiliteten. Vi vil vurdere hele kroppens biofordeling og dosimetri af 18F-TARP252 ved at beregne doser til organer og effektiv dosis til kroppen.