Kombinerad aferes för ABO-inkompatibel transplantation - en pilotstudie

-Bakgrund och studiemål

ABO-inkompatibel levande donatornjurtransplantation (ABOi-KTX) ger möjlighet att utöka donatorpoolen med cirka 30 %. En mängd olika desensibiliseringsprotokoll visades möjliggöra framgångsrik transplantation över stora ABO-barriärer. I detta sammanhang representerar aferes för antikroppsutarmning den terapeutiska stöttepelaren. Två distinkta tekniska principer, plasmaferes och ABO-antigenspecifik immunadsorption, visades möjliggöra utmärkta resultat på kort och medellång sikt. En speciell teknisk fördel med immunadsorption kan vara dess höga selektivitet avseende antikroppsutarmning, vilket utesluter stora förluster av väsentliga plasmabeståndsdelar, inklusive koagulationsfaktorer och albumin, även efter behandling av stora plasmavolymer. Trots det kan höga behandlingskostnader förknippade med användningen av ABO-specifika kolonner (som inte är godkända för återanvändning) begränsa deras utbredda kliniska tillämpning.

Effektiviteten hos semi-selektiva immunoadsorptionsteknologier avseende ABO-antikroppsutarmning och mottagarens desensibilisering är mindre väl etablerad. Teoretiskt sett skulle icke-antigenspecifik immunglobulinutarmning med användning av protein A-, GAM-peptid- eller anti-Ig-antikroppsbaserade adsorberare kunna medföra flera fördelar, såsom lägre behandlingskostnader förknippade med användningen av återanvändbara tvillingkolonner, och den potentiella att samtidigt tömma antikroppar även mot HLA-antigener. I en randomiserad kontrollerad crossover-studie inklusive patienter med autoimmun sjukdom kunde vi visa att kombinationen av semi-selektiv immunadsorption tillsammans med membranfiltrering effektivt kan tömma både ABO-specifikt IgM och IgG och även har en betydande inverkan på komplementnivåer och funktionalitet (Eskandary et al. 2014, Nephrology Dialysis Transplantation; www.clinicaltrials.gov, NCT01698736). I denna icke-randomiserade, öppna, okontrollerade fas II multicenter (N=10) pilotstudie kommer vi att undersöka om vårt nya koncept för kombinerad aferes kan tillämpas säkert och effektivt i samband med ABOi-KTX.

- Mottagarens desensibilisering

Fyra veckor före planerad transplantation kommer patienterna att få CD20-antikropp rituximab (357 mg/m2). Två veckor före ABOi-KTX baseline kommer trippel immunsuppression med takrolimus (dalnivå 12-15 ng/ml), mykofenolat-mofetil (2 g dagligen) och steroider (25 mg dagligen) att påbörjas. IL-2-receptorantikropp basiliximab (20 mg) kommer att administreras direkt före och fyra dagar efter KTX. Kombinerade aferesbehandlingar (6-9) kommer att påbörjas 1-2 veckor före transplantation (en vecka om initial ABO-antikroppstitrar är under 1:512, två veckor om initial ABO-antikroppstitrar är ≥1:512). Istället för ABO-specifika immunadsorptionskolonner (Glycosorb® AB-kolonner, Glycorex®, Lund, Sverige) kommer vi att använda GAM-146 syntetiska peptidkolonner (Globaffin®, Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Tyskland). För att optimera eliminering av antikroppar och komplement kommer ett membranfilter att anslutas till kretsen (MONET®, Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Tyskland) under varannan behandling [riktade antikroppstitrar före transplantation:

Närhelst det inte är möjligt att nå måltitrar kan behandlingen fortsätta med antigenspecifik immunadsorption (fem till nio seriebehandlingar inklusive en omedelbart före transplantation). Om denna behandling inte heller når tillräckligt låga antikroppstitrar kommer transplantation inte att genomföras. Vid hypofibrinogenemi (

- Hantering efter transplantation

Postoperativ ledning kommer att följa centrumstandarden. ABO-antikroppstitrar kommer att bestämmas tre gånger i veckan under de första veckorna efter KTX, efter fyra veckor, tre månader och efter sex månader. Kombinerad aferes på begäran kommer endast att utföras om postoperativa titer stiger till >1:16 under den första veckan eller >1:32 under den andra veckan efter KTX, eller i händelse av en antikroppsmedierad avstötning. En protokollbiopsi kommer att utföras den 7:e-10:e dagen efter transplantationen. Profylaktisk behandling med valacyklovir och trimetoprim/sulfametoxazol kommer att utföras under sex månader. Patienter kommer regelbundet att ses i vår poliklinik enligt centrumstandard.