Gecombineerde aferese voor ABO-incompatibele transplantatie - een pilotstudie

-Achtergrond en studiedoelen

ABO-incompatibele niertransplantatie met levende donor (ABOi-KTX) biedt de mogelijkheid om de donorpool met circa 30% uit te breiden. Er is aangetoond dat een verscheidenheid aan verschillende desensibilisatieprotocollen een succesvolle transplantatie mogelijk maakt over de belangrijkste ABO-barrières heen. In deze context vertegenwoordigt aferese voor depletie van antilichamen de therapeutische steunpilaar. Twee verschillende technische principes, plasmaferese en ABO-antigeenspecifieke immunoadsorptie, bleken uitstekende resultaten op korte en middellange termijn mogelijk te maken. Een bijzonder technisch voordeel van immunoadsorptie kan de hoge selectiviteit zijn met betrekking tot depletie van antilichamen, waardoor grote verliezen van essentiële plasmabestanddelen, waaronder stollingsfactoren en albumine, worden voorkomen, zelfs na behandeling van grote plasmavolumes. Desalniettemin zijn hoge behandelingskosten verbonden aan het gebruik van ABO-specifieke kolommen (die niet zijn goedgekeurd voor hergebruik) en kunnen ze de wijdverbreide klinische toepassing ervan beperken.

De efficiëntie van semi-selectieve immunoadsorptietechnologieën met betrekking tot de uitputting van ABO-antilichamen en desensibilisatie van de ontvanger is minder goed vastgesteld. Theoretisch zou niet-antigeen-specifieke immunoglobulinedepletie met behulp van op proteïne A-, GAM-peptide- of anti-Ig-antilichaam gebaseerde adsorbers verschillende voordelen kunnen opleveren, zoals lagere behandelingskosten die gepaard gaan met het gebruik van herbruikbare dubbele kolommen, en de potentiële om gelijktijdig antilichamen ook tegen HLA-antigenen uit te putten. In een gerandomiseerde, gecontroleerde cross-over studie met patiënten met een auto-immuunziekte, konden we aantonen dat de combinatie van semi-selectieve immunoadsorptie samen met membraanfiltratie zowel ABO-specifiek IgM als IgG efficiënt kan uitputten en ook een significante invloed heeft op complementniveaus en functionaliteit (Eskandary et al. 2014, Nefrologie Dialyse Transplantatie; www.clinicaltrials.gov, NCT01698736). In deze niet-gerandomiseerde, open, ongecontroleerde fase II multicenter (N=10) pilootstudie zullen we onderzoeken of ons nieuwe concept van gecombineerde aferese veilig en efficiënt kan worden toegepast in de context van ABOi-KTX.

- Ontvanger desensibilisatie

Vier weken voor de geplande transplantatie krijgen patiënten CD20-antilichaam rituximab (357 mg/m2). Twee weken voor de ABOi-KTX baseline wordt gestart met drievoudige immunosuppressie met tacrolimus (dalspiegel 12-15 ng/ml), mycofenolaat-mofetil (2 g per dag) en steroïden (25 mg per dag). IL-2-receptorantilichaam basiliximab (20 mg) wordt direct vóór en vier dagen na KTX toegediend. Gecombineerde aferesebehandelingen (6-9) worden 1-2 weken voor de transplantatie gestart (een week als de initiële ABO-antilichaamtiters lager zijn dan 1:512, twee weken als de initiële ABO-antilichaamtiters ≥1:512 zijn). In plaats van ABO-specifieke immunoadsorptiekolommen (Glycosorb® AB-kolommen, Glycorex®, Lund, Zweden) zullen we GAM-146 synthetische peptidekolommen gebruiken (Globaffin®, Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Duitsland). Om de antilichaam- en complementeliminatie te optimaliseren, zal tijdens elke tweede behandeling een membraanfilter op het circuit worden aangesloten (MONET®, Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Duitsland) [gerichte pre-transplantatie antilichaamtiters:

Wanneer het niet mogelijk is om de beoogde titers te bereiken, kan de behandeling worden voortgezet met behulp van antigeenspecifieke immunoadsorptie (vijf tot negen opeenvolgende behandelingen, waarvan één direct vóór de transplantatie). Als ook bij deze behandeling onvoldoende lage antistoftiters worden bereikt, wordt geen transplantatie uitgevoerd. In geval van hypofibrinogenemie (

- Beheer na transplantatie

Postoperatief beheer zal zich houden aan de standaard van het centrum. ABO-antilichaamtiters zullen driemaal per week worden bepaald gedurende de eerste weken na KTX, na vier weken, drie maanden en na zes maanden. On-demand gecombineerde aferese wordt alleen uitgevoerd als postoperatieve titers stijgen tot >1:16 tijdens de eerste week of >1:32 tijdens de tweede week na KTX, of in geval van een antilichaam-gemedieerde afstoting. Op de 7e-10e dag na de transplantatie wordt een protocolbiopsie uitgevoerd. Profylactische behandeling met valaciclovir en trimethoprim/sulfamethoxazol zal gedurende zes maanden worden uitgevoerd. In onze polikliniek zullen patiënten volgens de centrumstandaard regelmatig worden gezien.