Kombinierte Apherese für AB0-inkompatible Transplantation – eine Pilotstudie

-Hintergrund und Studienziele

Die ABO-inkompatible Lebendspende-Nierentransplantation (ABOi-KTX) bietet die Möglichkeit, den Spenderpool um ca. 30 % zu erweitern. Es wurde gezeigt, dass eine Vielzahl unterschiedlicher Desensibilisierungsprotokolle eine erfolgreiche Transplantation über wichtige ABO-Barrieren hinweg ermöglichen. In diesem Zusammenhang stellt die Apherese zur Antikörperdepletion das therapeutische Standbein dar. Es wurde gezeigt, dass zwei unterschiedliche technische Prinzipien, Plasmapherese und ABO-Antigen-spezifische Immunadsorption, hervorragende kurz- und mittelfristige Ergebnisse ermöglichen. Ein besonderer technischer Vorteil der Immunadsorption kann ihre hohe Selektivität bezüglich der Antikörperdepletion sein, die größere Verluste an essentiellen Plasmabestandteilen, einschließlich Gerinnungsfaktoren und Albumin, selbst nach Behandlung großer Plasmavolumina ausschließt. Dennoch sind hohe Behandlungskosten mit der Verwendung von ABO-spezifischen Säulen (die nicht zur Wiederverwendung zugelassen sind) verbunden und können ihre weit verbreitete klinische Anwendung einschränken.

Die Effizienz von semiselektiven Immunadsorptionstechnologien hinsichtlich ABO-Antikörperabbau und Empfänger-Desensibilisierung ist weniger gut belegt. Theoretisch könnte eine nicht-antigenspezifische Immunglobulin-Depletion unter Verwendung von Protein-A-, GAM-Peptid- oder Anti-Ig-Antikörper-basierten Adsorbern mehrere Vorteile mit sich bringen, wie z um gleichzeitig Antikörper auch gegen HLA-Antigene abzureichern. In einer randomisierten kontrollierten Crossover-Studie mit Patienten mit Autoimmunerkrankungen konnten wir zeigen, dass die Kombination aus semiselektiver Immunadsorption zusammen mit Membranfiltration sowohl ABO-spezifisches IgM als auch IgG effizient depletieren kann und auch einen signifikanten Einfluss auf Komplementspiegel und -funktionalität hat (Eskandary et al. 2014, Nephrology Dialysis Transplantation, www.clinicaltrials.gov, NCT01698736). In dieser nicht-randomisierten, offenen, unkontrollierten multizentrischen Phase-II-Pilotstudie (N=10) werden wir untersuchen, ob unser neuartiges Konzept der kombinierten Apherese sicher und effizient im Kontext von ABOi-KTX angewendet werden kann.

- Desensibilisierung des Empfängers

Vier Wochen vor der geplanten Transplantation erhalten die Patienten den CD20-Antikörper Rituximab (357 mg/m2). Zwei Wochen vor der ABOi-KTX-Basislinie wird mit einer dreifachen Immunsuppression mit Tacrolimus (Talspiegel 12–15 ng/ml), Mycophenolat-Mofetil (2 g täglich) und Steroiden (25 mg täglich) begonnen. Der IL-2-Rezeptor-Antikörper Basiliximab (20 mg) wird direkt vor und vier Tage nach KTX verabreicht. Kombinierte Apheresebehandlungen (6–9) werden 1–2 Wochen vor der Transplantation begonnen (eine Woche, wenn die anfänglichen ABO-Antikörpertiter unter 1:512 liegen, zwei Wochen, wenn die anfänglichen ABO-Antikörpertiter ≥1:512 sind). Anstelle von ABO-spezifischen Immunadsorptionssäulen (Glycosorb® AB-Säulen, Glycorex®, Lund, Schweden) werden wir GAM-146 synthetische Peptidsäulen (Globaffin®, Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Deutschland) verwenden. Zur Optimierung der Antikörper- und Komplementeliminierung wird bei jeder zweiten Behandlung ein Membranfilter an den Kreislauf angeschlossen (MONET®, Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Deutschland) [gezielte Antikörpertiter vor der Transplantation:

Wann immer das Erreichen der Zieltiter nicht möglich ist, kann die Behandlung durch antigenspezifische Immunadsorption fortgesetzt werden (fünf bis neun serielle Behandlungen, darunter eine unmittelbar vor der Transplantation). Erreicht auch diese Therapie keine ausreichend niedrigen Antikörpertiter, wird auf eine Transplantation verzichtet. Bei Hypofibrinogenämie (

- Posttransplantationsmanagement

Das postoperative Management entspricht dem Zentrumsstandard. AB0-Antikörpertiter werden dreimal wöchentlich in den ersten Wochen nach KTX, nach vier Wochen, drei Monaten und nach sechs Monaten bestimmt. Eine kombinierte Apherese nach Bedarf wird nur durchgeführt, wenn die postoperativen Titer in der ersten Woche nach KTX auf > 1:16 oder in der zweiten Woche auf > 1:32 ansteigen oder im Falle einer Antikörper-vermittelten Abstoßung. Am 7.-10. Tag nach der Transplantation wird eine Protokollbiopsie durchgeführt. Die prophylaktische Behandlung mit Valaciclovir und Trimethoprim/Sulfamethoxazol wird sechs Monate lang durchgeführt. Die Patienten werden regelmäßig in unserer Ambulanz nach Zentrumsstandard untersucht.