Ibrutinib vid behandling av patienter med återfallande eller refraktär B-cells akut lymfatisk leukemi

Inklusionskriterier:

• Återfall eller refraktär B-ALL på grund av att ta emot räddning 1, 2, 3, 4, 5 eller 6; hälften av patienterna, dvs. 5 av de första 10 patienterna, och 5 av 10 patienter därefter, behöver vara i en tidigare linje av räddningsterapi, definierad som 1:a, 2:a eller 3:e raden av räddningsterapi; Philadelphia kromosompositiva (Ph+) B-ALL-patienter måste ha misslyckad behandling med minst 1 andra generationens tyrosinkinashämmare; patienter i räddning 1 med sent återfall bör anses vara dåliga kandidater för återinduktion med initial terapi; patienter med ALLA av T-cellursprung (T-ALL) kan inte behandlas
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Totalt bilirubin =< 1,5 × övre normalgräns (ULN) (såvida inte Gilberts syndrom eller sjukdomsinfiltration i levern är närvarande)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,0 × institutionell ULN
• Kreatininclearance (Cockcroft-Gault) större än eller lika med 30 ml/min eller uppskattad (uppskattad) glomerulär filtrationshastighet (GFR) större än eller lika med 30 ml/min/1,73 m^2
• För alla kirurgiska ingrepp eller invasiva ingrepp som kräver suturer eller häftklamrar för stängning, bör ibrutinib hållas minst 7 dagar före interventionen och bör hållas minst 7 dagar efter ingreppet, och återupptas efter utredarens gottfinnande när operationsstället är någorlunda läkt utan serosaguinös dränering eller behov av dräneringsrör
• Benmärgspåverkan med >= 5 % lymfoblaster, perifert blastantal mindre än 5 000 per uL
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; kvinnliga patienter behöver ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 14 dagar efter studiestart (gäller endast om patienten är i fertil ålder); icke barnafödande definieras som >= 1 år postmenopausalt eller kirurgiskt steriliserat; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av ibrutinib
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter som får annan kemoterapi; patienter måste ha varit avstängda från tidigare behandling i >= 2 veckor och måste ha återhämtat sig från kliniskt signifikant toxicitet (till grad 1 eller lägre) av all tidigare behandling före inskrivning (samtycke) med följande undantag: steroider, hydroxiurea, oral merkaptopurin, metotrexat, vinkristin (inklusive profylaktisk intratekal medicinering), tioguanin och tyrosinkinashämmare är tillåtna inom 2 veckor efter randomisering som underhåll eller för att minska antalet perifera blodblaster; under behandling med ibrutinib är endast steroider och hydroxiurea tillåtna för att minska antalet perifera blodblaster; patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 2 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 2 veckor tidigare
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Leukemi i det aktiva centrala nervsystemet (CNS), som definieras av otvetydiga morfologiska bevis på lymfoblaster i cerebrospinalvätskan (CSF), användning av CNS-riktad lokal behandling för aktiv sjukdom inom de föregående 28 dagarna, symptomatisk CNS-leukemi (d.v.s. kranialnervspareser) eller annan signifikant neurologisk dysfunktion) inom 28 dagar; profylaktisk intratekal medicinering är inte ett skäl för uteslutning; Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ibrutinib
• Samtidig användning av läkemedel som starkt hämmar cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4/5 (CYP3A4/5)
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion eller en infektion som kräver systemisk antibiotika, symtomatisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida och ammande kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas om mamman behandlas med ibrutinib
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är berättigade, såvida inte patientens antal differentieringskluster (CD)4 är under den institutionella nedre normalgränsen, eller om patienten tar förbjudna CYP3A4/5 starka hämmare eller inducerare
• Okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi eller idiopatisk trombocytopen purpura (ITP) som resulterar i (eller vilket framgår av) sjunkande blodplätts- eller hemoglobinnivåer (Hgb) inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet
• Förekomst av transfusionsberoende trombocytopeni
• Tidigare exponering för ibrutinib

• Historik av tidigare malignitet, med undantag för följande:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan tecken på aktiv sjukdom närvarande i mer än 3 år före screening och ansågs ha låg risk för återfall av behandlande läkare
  • Adekvat behandlad icke-melanomatös hudcancer eller lentigo maligna melanom utan aktuella tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat livmoderhalscancer in situ utan aktuella tecken på sjukdom
• Burkitts eller blandad härstamning leukemi, T-cell ALL
• Isolerat extramedullärt återfall (d.v.s. testikel eller CNS)
• Patienter med en hjärtejektionsfraktion (uppmätt med antingen multi-gated acquisition scan [MUGA] eller ekokardiogram) < 45 % exkluderas; för närvarande aktiv kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom okontrollerad arytmi, kongestiv hjärtsvikt, någon klass 3 eller 4 hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification, eller historia av hjärtinfarkt inom 6 månader före första dosen med studieläkemedlet
• oförmögen att svälja kapslar, eller sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen och/eller hämmar tunntarmens absorption, såsom malabsorptionssyndrom, resektion av tunntarmen eller dåligt kontrollerad inflammatorisk tarmsjukdom som påverkar tunntarmen
• Serologisk status som återspeglar aktiv hepatit B- eller C-infektion; patienter som är positiva med hepatit B-kärnantikroppar men antigennegativa kommer att behöva en negativ polymeraskedjereaktion (PCR) före inskrivningen; (hepatit B-antigen eller PCR-positiva patienter kommer att exkluderas;) (detta kanske inte är en nödvändig uteslutning för ett ibrutinib-monoterapiprotokoll)
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före inskrivning
• Aktuell livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna äventyra patientens säkerhet eller utsätta studien för fara; någon annan allvarlig samtidig sjukdom, eller har en historia av allvarlig organdysfunktion eller sjukdom som involverar hjärta, njure, lever eller andra organsystem som kan utsätta patienten för en överdriven risk att genomgå behandling med ibrutinib
• Alla allvarliga medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom som utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien
• Fick antikoagulationsbehandling med warfarin eller motsvarande vitamin K-antagonister inom de senaste 28 dagarna
• Bevis på kliniskt signifikant blödningsdiates eller koagulopati
• Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada, inom 28 dagar före dag 1, förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under studiens gång; (mindre kirurgiska ingrepp, finnålsaspirationer eller kärnbiopsier inom 7 dagar före dag 1; benmärgsaspiration +/- biopsi är tillåten)
• Tidigare allogen stamcellstransplantation under de senaste 3 månaderna