Ibrutinib bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire B-cel acute lymfoblastische leukemie

Inclusiecriteria:

• Recidiverende of refractaire B-ALL vanwege het ontvangen van berging 1, 2, 3, 4, 5 of 6; de helft van de patiënten, d.w.z. 5 van de eerste 10 patiënten, en 5 van de 10 patiënten daarna, moet in een eerdere lijn van salvagetherapie zijn, gedefinieerd als 1e, 2e of 3e lijn van salvagetherapie; Bij patiënten met Philadelphia-chromosoompositieve (Ph+) B-ALL moet de behandeling met ten minste 1 tyrosinekinaseremmer van de tweede generatie hebben gefaald; patiënten in salvage 1 met late terugval moeten worden beschouwd als slechte kandidaten voor herinductie met initiële therapie; patiënten met ALL van T-cel oorsprong (T-ALL) kunnen niet worden behandeld
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Totaal bilirubine =< 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) (tenzij het syndroom van Gilbert of ziekte-infiltratie van de lever aanwezig is)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,0 × institutionele ULN
• Creatinineklaring (Cockcroft-Gault) groter dan of gelijk aan 30 ml/min of geschatte (geschatte) glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) groter dan of gelijk aan 30 ml/min/1,73 m^2
• Voor elke operatie of invasieve ingreep waarbij hechtingen of nietjes nodig zijn voor sluiting, moet ibrutinib ten minste 7 dagen voorafgaand aan de ingreep en ten minste 7 dagen na de ingreep worden aangehouden en opnieuw worden gestart naar goeddunken van de onderzoeker wanneer de plaats van de operatie is verwijderd. redelijk genezen zonder bloederige drainage of de noodzaak van drainagebuizen
• Aantasting van het beenmerg met >= 5% lymfoblasten, perifere blastentelling minder dan 5.000 per uL
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; vrouwelijke patiënten moeten binnen 14 dagen na aanvang van de studie een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (alleen van toepassing als de patiënt zwanger kan worden); niet-vruchtbaar wordt gedefinieerd als >= 1 jaar na de menopauze of chirurgisch gesteriliseerd; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van ibrutinib
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die andere chemotherapie krijgen; patiënten moeten >= 2 weken van eerdere therapie af zijn geweest en moeten hersteld zijn van klinisch significante toxiciteit (tot graad 1 of minder) van alle eerdere therapie voorafgaand aan inschrijving (ondertekening van toestemming) met de volgende uitzonderingen: steroïden, hydroxyurea, oraal mercaptopurine, methotrexaat, vincristine (inclusief profylactische intrathecale medicatie), thioguanine en tyrosinekinaseremmers zijn toegestaan ​​binnen 2 weken na randomisatie als onderhoud of om het aantal perifere bloedblasten te verminderen; tijdens ibrutinib-therapie zijn alleen steroïden en hydroxyurea toegestaan ​​om het aantal perifere bloedblasten te verminderen; patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 2 weken eerder zijn toegediend
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals gedefinieerd door ondubbelzinnig morfologisch bewijs van lymfoblasten in de cerebrospinale vloeistof (CSF), gebruik van CZS-gerichte lokale behandeling voor actieve ziekte binnen de voorafgaande 28 dagen, symptomatische CZS-leukemie (d.w.z. hersenzenuwverlamming of andere significante neurologische disfunctie) binnen 28 dagen; profylactische intrathecale medicatie is geen reden voor uitsluiting; patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ibrutinib
• Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4/5 (CYP3A4/5) sterk remmen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie of een infectie die systemische antibiotica vereist, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ibrutinib
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen in aanmerking, tenzij het aantal clusters van differentiatie (CD)4 van de patiënt onder de institutionele ondergrens van normaal ligt, of de patiënt verboden sterke CYP3A4/5-remmers of -inductoren gebruikt
• Ongecontroleerde auto-immuun hemolytische anemie of idiopathische trombocytopenische purpura (ITP) resulterend in (of zoals blijkt uit) dalende bloedplaatjes- of hemoglobinewaarden (Hgb) binnen de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Aanwezigheid van transfusie-afhankelijke trombocytopenie
• Eerdere blootstelling aan ibrutinib

• Geschiedenis van eerdere maligniteit, met uitzondering van het volgende:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bewijs van actieve ziekte aanwezig gedurende meer dan 3 jaar voorafgaand aan screening en die door de behandelend arts als een laag risico op herhaling wordt beschouwd
  • Adequaat behandelde niet-melanomateuze huidkanker of lentigo maligna melanoom zonder huidig ​​bewijs van ziekte
  • Adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder actueel bewijs van ziekte
• Burkitt's of gemengde afstammingsleukemie, T-cel ALL
• Geïsoleerde extramedullaire terugval (d.w.z. testis of CZS)
• Patiënten met een cardiale ejectiefractie (zoals gemeten door multi-gated acquisitiescan [MUGA] of echocardiogram) < 45% zijn uitgesloten; momenteel actieve klinisch significante cardiovasculaire ziekte zoals ongecontroleerde aritmie, congestief hartfalen, elke klasse 3 of 4 hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification, of een voorgeschiedenis van een myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Niet in staat om capsules door te slikken, of ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast en/of de absorptie door de dunne darm remt, zoals malabsorptiesyndroom, resectie van de dunne darm of slecht gecontroleerde inflammatoire darmziekte die de dunne darm aantast
• Serologische status die een actieve hepatitis B- of C-infectie weerspiegelt; patiënten die hepatitis B-kernantilichaampositief maar antigeennegatief zijn, hebben voorafgaand aan inschrijving een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) nodig; (hepatitis B-antigeen of PCR-positieve patiënten worden uitgesloten;) (dit hoeft geen noodzakelijke uitsluiting te zijn voor een ibrutinib-monotherapieprotocol)
• Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
• huidige levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van orgaansystemen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen of het onderzoek in gevaar kan brengen; een andere ernstige gelijktijdige ziekte, of een voorgeschiedenis heeft van ernstige orgaandisfunctie of ziekte waarbij het hart, de nieren, de lever of een ander orgaansysteem betrokken zijn, waardoor de proefpersoon een onnodig risico loopt om een ​​behandeling met ibrutinib te ondergaan
• Elke ernstige medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij zou deelnemen aan het onderzoek
• Antistollingstherapie met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten gekregen in de afgelopen 28 dagen
• Bewijs van klinisch significante bloedingsdiathese of coagulopathie
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel, binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1, anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek; (kleine chirurgische ingrepen, fijne naaldaspiraties of kernbiopten binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1; beenmergaspiratie +/- biopsie is toegestaan)
• Eerdere allogene stamceltransplantatie in de afgelopen 3 maanden