Ibrutinib nel trattamento di pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

• B-ALL recidivante o refrattaria a causa del salvataggio 1, 2, 3, 4, 5 o 6; metà dei pazienti, cioè 5 dei primi 10 pazienti e 5 dei 10 pazienti successivi, devono essere in una linea precedente di terapia di salvataggio, definita come 1a, 2a o 3a linea di terapia di salvataggio; I pazienti con LLA-B con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) devono aver fallito il trattamento con almeno 1 inibitore della tirosina chinasi di seconda generazione; i pazienti in salvataggio 1 con recidiva tardiva dovrebbero essere considerati candidati scarsi per la reinduzione con la terapia iniziale; i pazienti con ALL di origine a cellule T (T-ALL) non possono essere trattati
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirubina totale = < 1,5 × limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia presente la sindrome di Gilbert o l'infiltrazione della malattia del fegato)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,0 × ULN istituzionale
• Clearance della creatinina (Cockcroft-Gault) maggiore o uguale a 30 mL/min o velocità di filtrazione glomerulare stimata (VFG) maggiore o uguale a 30 mL/min/1,73 m^2
• Per qualsiasi intervento chirurgico o procedura invasiva che richieda suture o graffette per la chiusura, ibrutinib deve essere trattenuto almeno 7 giorni prima dell'intervento e deve essere trattenuto almeno 7 giorni dopo la procedura e riavviato a discrezione dello sperimentatore quando il sito chirurgico è ragionevolmente guarito senza drenaggio sierosanguineo o la necessità di tubi di drenaggio
• Coinvolgimento del midollo osseo con >= 5% di linfoblasti, numero di blasti periferici inferiore a 5.000 per uL
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; le pazienti di sesso femminile necessitano di un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni dall'inizio dello studio (si applica solo se la paziente è in età fertile); non fertile è definito come >= 1 anno in postmenopausa o sterilizzato chirurgicamente; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di ibrutinib
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti che ricevono altra chemioterapia; i pazienti devono essere stati sospesi dalla terapia precedente per >= 2 settimane e devono essersi ripresi dalla tossicità clinicamente significativa (fino al grado 1 o inferiore) di tutte le terapie precedenti prima dell'arruolamento (firma del consenso) con le seguenti eccezioni: steroidi, idrossiurea, mercaptopurina orale, metotrexato, vincristina (incluso il farmaco profilattico intratecale), tioguanina e inibitori della tirosin-chinasi sono consentiti entro 2 settimane dalla randomizzazione come mantenimento o per ridurre la conta dei blasti nel sangue periferico; durante la terapia con ibrutinib, sono consentiti solo steroidi e idrossiurea per ridurre la conta dei blasti nel sangue periferico; pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 2 settimane prima
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC), come definita da evidenza morfologica inequivocabile di linfoblasti nel liquido cerebrospinale (CSF), uso di trattamento locale diretto al SNC per malattia attiva nei 28 giorni precedenti, leucemia sintomatica del SNC (cioè paralisi dei nervi cranici o altra disfunzione neurologica significativa) entro 28 giorni; la profilassi intratecale non è motivo di esclusione; i pazienti con metastasi cerebrali note devono essere esclusi da questo studio clinico
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ibrutinib
• Uso concomitante di farmaci che inibiscono fortemente il citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4/5 (CYP3A4/5)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive o infezioni che richiedono antibiotici sistemici, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne incinte e che allattano sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ibrutinib
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione sono idonei, a meno che la conta del cluster di differenziazione (CD)4 del paziente non sia inferiore al limite inferiore istituzionale della norma o il paziente stia assumendo potenti inibitori o induttori del CYP3A4/5 proibiti
• Anemia emolitica autoimmune incontrollata o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP) con conseguente (o come evidenziato da) diminuzione dei livelli piastrinici o di emoglobina (Hgb) entro le 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio
• Presenza di trombocitopenia trasfusione-dipendente
• Precedente esposizione a ibrutinib

• Anamnesi di precedente tumore maligno, ad eccezione di quanto segue:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva presente da più di 3 anni prima dello screening e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante
  • Cancro cutaneo non melanomatoso adeguatamente trattato o melanoma lentigo maligna senza evidenza attuale di malattia
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza attuale di malattia
• Leucemia di Burkitt o lignaggio misto, LLA a cellule T
• Recidiva extramidollare isolata (cioè, testicolare o CNS)
• Sono esclusi i pazienti con una frazione di eiezione cardiaca (misurata mediante scansione di acquisizione multi-gate [MUGA] o ecocardiogramma) < 45%; malattia cardiovascolare clinicamente significativa attualmente attiva come aritmia incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia, qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association o storia di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la prima dose con farmaco in studio
• Incapacità di deglutire le capsule o malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale e/o che inibisce l'assorbimento nell'intestino tenue, come sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue o malattia infiammatoria intestinale scarsamente controllata che colpisce l'intestino tenue
• Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C; i pazienti positivi per l'anticorpo core dell'epatite B ma negativi per l'antigene avranno bisogno di una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa prima dell'arruolamento; (saranno esclusi i pazienti positivi all'antigene dell'epatite B o alla PCR;) (questa potrebbe non essere un'esclusione necessaria per un protocollo di monoterapia con ibrutinib)
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Malattia, condizione medica o disfunzione del sistema di organi potenzialmente letali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero compromettere la sicurezza del paziente o mettere a rischio lo studio; qualsiasi altra grave malattia concomitante, o ha una storia di grave disfunzione d'organo o malattia che coinvolge il cuore, i reni, il fegato o altri sistemi di organi che possono esporre il soggetto a un rischio eccessivo di sottoporsi a terapia con ibrutinib
• Qualsiasi grave condizione medica, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che esponga il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio
• - Ricevuta terapia anticoagulante con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti negli ultimi 28 giorni
• Evidenza di diatesi emorragica clinicamente significativa o coagulopatia
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa, entro 28 giorni prima del giorno 1, previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio; (interventi chirurgici minori, aspirazioni con ago sottile o biopsie del nucleo entro 7 giorni prima del giorno 1; è consentita l'aspirazione del midollo osseo +/- biopsia)
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche nei 3 mesi precedenti