Ibrutynib w leczeniu pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną B-komórkową

Kryteria przyjęcia:

• Nawracająca lub oporna B-ALL z powodu otrzymania ratunku 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; połowa pacjentów, tj. 5 z pierwszych 10 pacjentów, a następnie 5 z 10 pacjentów, musi być na wcześniejszej linii terapii ratunkowej, określanej jako 1., 2. lub 3. linia terapii ratunkowej; Pacjenci B-ALL z chromosomem Philadelphia (Ph+) muszą mieć nieudane leczenie co najmniej 1 inhibitorem kinazy tyrozynowej drugiej generacji; pacjentów w grupie ratunkowej 1 z późnym nawrotem należy uznać za słabych kandydatów do reindukcji z terapią początkową; pacjentów z ALL pochodzenia limfocytowego (T-ALL) nie można leczyć
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 × górna granica normy (GGN) (chyba że występuje zespół Gilberta lub naciek chorobowy wątroby)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,0 × górna granica normy w placówce
• Klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault) większy lub równy 30 ml/min lub oszacowany (szacunkowy) współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) większy lub równy 30 ml/min/1,73 m^2
• W przypadku każdego zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego wymagającego założenia szwów lub zszywek do zamknięcia, ibrutynib należy wstrzymać co najmniej 7 dni przed interwencją i co najmniej 7 dni po zabiegu oraz wznowić według uznania badacza, gdy miejsce operacji jest rozsądnie wygojone bez drenażu surowiczo-krwistego lub potrzeby drenażu
• Zajęcie szpiku kostnego z >= 5% limfoblastów, obwodowa liczba blastów mniejsza niż 5000 na ul
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; pacjentki wymagają ujemnego wyniku testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badania (dotyczy tylko pacjentów w wieku rozrodczym); brak potomstwa definiuje się jako >= 1 rok po menopauzie lub po sterylizacji chirurgicznej; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania ibrutynibu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymujący inną chemioterapię; pacjenci musieli odstawić poprzednią terapię na >= 2 tygodnie i ustąpić z klinicznie istotnej toksyczności (do stopnia 1 lub niższego) całej poprzedniej terapii przed włączeniem (podpisaniem zgody) z następującymi wyjątkami: steroidy, hydroksymocznik, doustna merkaptopuryna, metotreksat, winkrystyna (w tym profilaktyczne leki dokanałowe), tioguanina i inhibitory kinazy tyrozynowej są dozwolone w ciągu 2 tygodni od randomizacji jako leczenie podtrzymujące lub w celu zmniejszenia liczby blastów we krwi obwodowej; podczas terapii ibrutynibem tylko steroidy i hydroksymocznik są dozwolone w celu zmniejszenia liczby blastów we krwi obwodowej; pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni (6 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 2 tygodnie wcześniej
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Czynna białaczka ośrodkowego układu nerwowego (OUN), zdefiniowana na podstawie jednoznacznych dowodów morfologicznych na obecność limfoblastów w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), stosowanie miejscowego leczenia ukierunkowanego na OUN w przypadku czynnej choroby w ciągu ostatnich 28 dni, objawowa białaczka OUN (tj. porażenie nerwów czaszkowych) lub inne istotne dysfunkcje neurologiczne) w ciągu 28 dni; profilaktyczne podanie dooponowe nie jest powodem wykluczenia; pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu należy wykluczyć z tego badania klinicznego
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ibrutynibu
• Jednoczesne stosowanie leków silnie hamujących cytochrom P450, rodzina 3, podrodzina A, polipeptyd 4/5 (CYP3A4/5)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja lub infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ibrutynibem
• Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) objęci skojarzoną terapią przeciwretrowirusową kwalifikują się, chyba że liczba klastrów różnicowania (CD)4 pacjenta jest poniżej dolnej granicy normy obowiązującej w danej placówce lub pacjent przyjmuje zabronione silne inhibitory lub induktory CYP3A4/5
• Niekontrolowana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP) powodująca (lub o czym świadczy) spadek liczby płytek krwi lub hemoglobiny (Hgb) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Obecność małopłytkowości zależnej od transfuzji
• Wcześniejsza ekspozycja na ibrutynib

• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem następujących:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby obecny przez ponad 3 lata przed badaniem przesiewowym i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub czerniak soczewicowaty maligna bez aktualnych dowodów choroby
  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez aktualnych dowodów choroby
• Białaczka Burkitta lub białaczka linii mieszanej, T-komórkowa ALL
• Izolowany nawrót pozaszpikowy (tj. jąder lub OUN)
• Wykluczeni są pacjenci z frakcją wyrzutową serca (mierzoną za pomocą wielobramkowej akwizycji [MUGA] lub echokardiogramu) < 45%; aktualnie czynna klinicznie istotna choroba układu krążenia, taka jak niekontrolowana arytmia, zastoinowa niewydolność serca, dowolna choroba serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association lub zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Niezdolność do połykania kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego i/lub hamująca wchłanianie w jelicie cienkim, taka jak zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego lub źle kontrolowana choroba zapalna jelit dotycząca jelita cienkiego
• Status serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B, ale ujemnym na obecność antygenu, przed włączeniem do badania będą potrzebować negatywnego wyniku reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR); (antygen wirusa zapalenia wątroby typu B lub pacjenci z dodatnim wynikiem testu PCR zostaną wykluczeni;) (może to nie być konieczne wykluczenie w przypadku protokołu monoterapii ibrutynibem)
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
• Aktualna choroba zagrażająca życiu, stan zdrowia lub dysfunkcja narządów, które w opinii Badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zagrozić badaniu; jakakolwiek inna współistniejąca ciężka choroba lub w przeszłości wystąpiła poważna dysfunkcja narządów lub choroba obejmująca serce, nerki, wątrobę lub inny układ narządów, która może narazić pacjenta na nadmierne ryzyko poddania się terapii ibrutynibem
• Każdy poważny stan medyczny, nieprawidłowości laboratoryjne lub choroba psychiczna, które narażają uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby on uczestniczyć w badaniu
• Otrzymał leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K w ciągu ostatnich 28 dni
• Dowody na klinicznie istotną skazę krwotoczną lub koagulopatię
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy, w ciągu 28 dni poprzedzających dzień 1, przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania; (drobne zabiegi chirurgiczne, aspiracje cienkoigłowe lub biopsje gruboigłowe w ciągu 7 dni przed 1. dniem; dopuszcza się aspirację szpiku kostnego +/- biopsję)
• Przeszczep allogenicznych komórek macierzystych w ciągu ostatnich 3 miesięcy