Ibrutinib v léčbě pacientů s recidivující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií B-buněk

Kritéria pro zařazení:

• Recidivující nebo refrakterní B-ALL v důsledku příjmu záchrany 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6; polovina pacientů, tj. 5 z prvních 10 pacientů a 5 z 10 pacientů poté, musí být v dřívější linii záchranné terapie, definované jako 1., 2. nebo 3. linie záchranné terapie; U pacientů s B-ALL s pozitivním chromozomem Philadelphia (Ph+) musí selhat léčba inhibitorem tyrosinkinázy alespoň 1 druhé generace; pacienti ve záchraně 1 s pozdním relapsem by měli být považováni za špatné kandidáty pro reindukci počáteční terapií; pacienti s ALL původem z T buněk (T-ALL) nemohou být léčeni
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Celkový bilirubin =< 1,5 × horní hranice normy (ULN) (pokud není přítomen Gilbertův syndrom nebo nemocná infiltrace jater)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,0 × institucionální ULN
• Clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) vyšší nebo rovna 30 ml/min nebo odhadovaná (odhad) rychlost glomerulární filtrace (GFR) vyšší nebo rovna 30 ml/min/1,73 m^2
• U jakéhokoli chirurgického nebo invazivního zákroku, který vyžaduje stehy nebo svorky k uzavření, by měl být ibrutinib držen alespoň 7 dní před zákrokem a měl by být držen nejméně 7 dnů po zákroku a znovu zahájen podle uvážení zkoušejícího, když je místo chirurgického zákroku přiměřeně zhojené bez serosangvinické drenáže nebo potřeby drenážních hadiček
• Postižení kostní dřeně s >= 5 % lymfoblastů, počet periferních blastů méně než 5 000 na ul
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; pacientky potřebují negativní těhotenský test v séru nebo moči do 14 dnů od zahájení studie (platí pouze v případě, že je pacientka ve fertilním věku); neplodnost je definována jako >= 1 rok po menopauze nebo chirurgicky sterilizovaná; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení podávání ibrutinibu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají jinou chemoterapii; pacienti musí být bez předchozí terapie po dobu >= 2 týdnů a musí se zotavit z klinicky významné toxicity (na stupeň 1 nebo méně) veškeré předchozí terapie před zařazením do studie (podepsání souhlasu) s následujícími výjimkami: steroidy, hydroxyurea, perorální merkaptopurin, methotrexát, vinkristin (včetně profylaktické intratekální medikace), thioguanin a inhibitory tyrosinkinázy jsou povoleny do 2 týdnů od randomizace jako udržovací nebo ke snížení počtu blastů v periferní krvi; během léčby ibrutinibem jsou ke snížení počtu blastů v periferní krvi povoleny pouze steroidy a hydroxyurea; pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 2 týdny
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Aktivní leukémie centrálního nervového systému (CNS), jak je definována jednoznačným morfologickým průkazem lymfoblastů v mozkomíšním moku (CSF), použití lokální léčby aktivního onemocnění řízené CNS během předchozích 28 dnů, symptomatická leukémie CNS (tj. obrny hlavových nervů nebo jiná významná neurologická dysfunkce) do 28 dnů; profylaktická intratekální medikace není důvodem k vyloučení; pacienti se známými metastázami v mozku by měli být z této klinické studie vyloučeni
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ibrutinib
• Současné užívání léků, které silně inhibují cytochrom P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4/5 (CYP3A4/5)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce nebo infekce vyžadující systémová antibiotika, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ibrutinibem
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) s kombinovanou antiretrovirovou terapií jsou způsobilí, pokud není počet shluků diferenciace (CD)4 pacienta pod ústavní spodní hranicí normálu nebo pokud pacient neužívá zakázané silné inhibitory nebo induktory CYP3A4/5
• Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo idiopatická trombocytopenická purpura (ITP), která má za následek (nebo jak dokazuje) pokles hladin krevních destiček nebo hemoglobinu (Hgb) během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Přítomnost trombocytopenie závislé na transfuzi
• Předchozí expozice ibrutinibu

• Předchozí malignita v anamnéze, s výjimkou následujících:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění přítomného déle než 3 roky před screeningem a ošetřující lékař pociťoval jako nízké riziko recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomatózní rakovina kůže nebo lentigo maligna melanom bez současných známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez současných známek onemocnění
• Burkittova nebo smíšená leukémie, T buňky ALL
• Izolovaný extramedulární relaps (tj. varlata nebo CNS)
• Pacienti s ejekční frakcí srdce (měřenou buď multigated akvizičním skenem [MUGA] nebo echokardiogramem) < 45 % jsou vyloučeni; v současnosti aktivní klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie, městnavé srdeční selhání, jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association, nebo anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
• Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci a/nebo inhibující absorpci tenkého střeva, jako je malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva nebo špatně kontrolované zánětlivé střevní onemocnění postihující tenké střevo
• Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidou B nebo C; pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B, ale negativní na antigen, budou před zařazením potřebovat negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR); (pacienti s pozitivním antigenem hepatitidy B nebo PCR budou vyloučeni;) (toto nemusí být nutné vyloučení pro protokol monoterapie ibrutinibem)
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením
• Současné život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost pacienta nebo ohrozit studii; jakékoli jiné závažné souběžné onemocnění nebo máte v anamnéze vážnou orgánovou dysfunkci nebo onemocnění zahrnující srdce, ledviny, játra nebo jiný orgánový systém, které může vystavit subjekt nepřiměřenému riziku podstoupit léčbu ibrutinibem
• Jakýkoli vážný zdravotní stav, laboratorní abnormality nebo psychiatrické onemocnění, které vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se účastnil studie
• Během posledních 28 dnů podstoupil antikoagulační léčbu warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K
• Důkaz klinicky významné krvácivé diatézy nebo koagulopatie
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před 1. dnem, očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie; (drobné chirurgické zákroky, aspirace tenkou jehlou nebo biopsie jádra do 7 dnů před 1. dnem; aspirace kostní dřeně +/- biopsie je povolena)
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk v předchozích 3 měsících