Ibrutinibe no tratamento de pacientes com leucemia linfoblástica aguda de células B recidivante ou refratária

Critério de inclusão:

• B-ALL recidivante ou refratária devido a receber salvamento 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; metade dos pacientes, ou seja, 5 dos primeiros 10 pacientes e 5 dos 10 pacientes posteriores, precisam estar na linha anterior de terapia de resgate, definida como 1ª, 2ª ou 3ª linha de terapia de resgate; Pacientes com LLA B com cromossomo Filadélfia positivo (Ph+) devem ter falhado no tratamento com pelo menos 1 inibidor de tirosina quinase de segunda geração; pacientes no salvamento 1 com recidiva tardia devem ser considerados maus candidatos para reindução com terapia inicial; pacientes com ALL de origem de células T (T-ALL) não podem ser tratados
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirrubina total = < 1,5 × limite superior do normal (LSN) (a menos que haja síndrome de Gilbert ou infiltração da doença no fígado)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,0 × LSN institucional
• Depuração de creatinina (Cockcroft-Gault) maior ou igual a 30 mL/min ou taxa de filtração glomerular (TFG) estimada (est) maior ou igual a 30 mL/min/1,73 m^2
• Para qualquer cirurgia ou procedimento invasivo que requeira suturas ou grampos para fechamento, o ibrutinibe deve ser mantido pelo menos 7 dias antes da intervenção e deve ser mantido pelo menos 7 dias após o procedimento e reiniciado a critério do investigador quando o local da cirurgia for razoavelmente curado sem drenagem serossanguinolenta ou a necessidade de tubos de drenagem
• Envolvimento da medula óssea com >= 5% de linfoblastos, contagem de blastos periféricos inferior a 5.000 por uL
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; pacientes do sexo feminino precisam de um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 14 dias após o início do estudo (aplica-se apenas se a paciente estiver em idade fértil); não ter filhos é definido como >= 1 ano pós-menopausa ou esterilizado cirurgicamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de ibrutinibe
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que recebem outros quimioterápicos; os pacientes devem ter suspendido a terapia anterior por >= 2 semanas e devem ter se recuperado de toxicidade clinicamente significativa (grau 1 ou menos) de todas as terapias anteriores antes da inscrição (assinatura de consentimento) com as seguintes exceções: esteroides, hidroxiureia, mercaptopurina oral, metotrexato, vincristina (incluindo medicação intratecal profilática), tioguanina e inibidores de tirosina quinase são permitidos dentro de 2 semanas após a randomização como manutenção ou para reduzir a contagem de blastos no sangue periférico; durante a terapia com ibrutinibe, apenas esteróides e hidroxiureia são permitidos para reduzir a contagem de blastos no sangue periférico; pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 2 semanas antes
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Leucemia ativa do sistema nervoso central (SNC), conforme definido por evidência morfológica inequívoca de linfoblastos no líquido cefalorraquidiano (LCR), uso de tratamento local direcionado ao SNC para doença ativa nos últimos 28 dias, leucemia sintomática do SNC (ou seja, paralisias de nervos cranianos ou outra disfunção neurológica significativa) dentro de 28 dias; medicação intratecal profilática não é motivo de exclusão; pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ibrutinibe
• Uso concomitante de medicamentos que inibem fortemente o citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4/5 (CYP3A4/5)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua ou uma infecção que requeira antibióticos sistêmicos, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas e lactantes são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ibrutinibe
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são elegíveis, a menos que a contagem do cluster de diferenciação (CD)4 do paciente esteja abaixo do limite inferior institucional do normal ou o paciente esteja tomando inibidores ou indutores fortes proibidos do CYP3A4/5
• Anemia hemolítica autoimune descontrolada ou púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) resultando em (ou conforme evidenciado por) diminuição dos níveis de plaquetas ou hemoglobina (Hgb) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo
• Presença de trombocitopenia dependente de transfusão
• Exposição prévia ao ibrutinibe

• História de malignidade anterior, com exceção do seguinte:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa presente por mais de 3 anos antes da triagem e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente
  • Câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou lentigo maligno melanoma sem evidência atual da doença
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência atual da doença
• Leucemia de Burkitt ou de linhagem mista, LLA de células T
• Recidiva extramedular isolada (ou seja, testicular ou SNC)
• Pacientes com fração de ejeção cardíaca (medida por varredura de aquisição múltipla [MUGA] ou ecocardiograma) < 45% são excluídos; doença cardiovascular clinicamente significativa atualmente ativa, como arritmia descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva, qualquer doença cardíaca classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou história de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose com o medicamento do estudo
• Incapaz de engolir cápsulas ou doença que afeta significativamente a função gastrointestinal e/ou inibe a absorção do intestino delgado, como síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado ou doença inflamatória intestinal mal controlada que afeta o intestino delgado
• Estado sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C; os pacientes que são positivos para o anticorpo central da hepatite B, mas negativos para o antígeno, precisarão de uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa antes da inscrição; (antígeno da hepatite B ou pacientes positivos para PCR serão excluídos;) (isso pode não ser uma exclusão necessária para um protocolo de monoterapia com ibrutinibe)
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição
• Doença atual com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, pode comprometer a segurança do paciente ou colocar o estudo em risco; qualquer outra doença concomitante grave ou histórico de disfunção orgânica grave ou doença envolvendo o coração, rim, fígado ou outro sistema orgânico que possa colocar o sujeito em risco indevido de se submeter à terapia com ibrutinibe
• Qualquer condição médica séria, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo
• Recebeu terapia anticoagulante com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K nos últimos 28 dias
• Evidência de diátese hemorrágica clinicamente significativa ou coagulopatia
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa, nos 28 dias anteriores ao dia 1, antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo; (procedimentos cirúrgicos menores, aspirações com agulha fina ou biópsias dentro de 7 dias antes do dia 1; aspiração de medula óssea +/- biópsia é permitida)
• Transplante alogênico prévio de células-tronco nos últimos 3 meses