Ибрутиниб в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым В-клеточным лимфобластным лейкозом

Критерии включения:

• Рецидивирующий или рефрактерный В-ОЛЛ из-за получения спасения 1, 2, 3, 4, 5 или 6; половине пациентов, то есть 5 из первых 10 пациентов и 5 из 10 пациентов после этого, необходимо пройти более раннюю линию терапии спасения, определяемую как 1-я, 2-я или 3-я линия терапии спасения; Пациенты с филадельфийской хромосомой-позитивной (Ph+) В-ОЛЛ должны иметь неэффективное лечение по крайней мере 1 ингибитором тирозинкиназы второго поколения; пациенты в спасении 1 с поздним рецидивом следует считать плохими кандидатами на повторную индукцию с начальной терапией; пациенты с ОЛЛ Т-клеточного происхождения (Т-ОЛЛ) не подлежат лечению
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Общий билирубин = < 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) (если нет синдрома Жильбера или патологической инфильтрации печени)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,0 × ВГН учреждения
• Клиренс креатинина (Кокрофт-Голт) больше или равен 30 мл/мин или расчетная (оценочная) скорость клубочковой фильтрации (СКФ) больше или равна 30 мл/мин/1,73 м^2
• При любой операции или инвазивной процедуре, требующей наложения швов или скобок для закрытия, прием ибрутиниба следует отменить не менее чем за 7 дней до вмешательства и не менее чем через 7 дней после процедуры, а затем возобновить по усмотрению исследователя, когда область хирургического вмешательства будет закрыта. умеренно заживший без серозно-геморрагического дренажа или необходимости в дренажных трубках
• Вовлечение костного мозга с >= 5% лимфобластов, число периферических бластов менее 5000 на мкл
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; пациенткам женского пола необходимо получить отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче в течение 14 дней после начала исследования (применяется только в том случае, если пациентка способна к деторождению); отсутствие деторождения определяется как >= 1 года в постменопаузе или после хирургической стерилизации; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема ибрутиниба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие другую химиотерапию; пациенты должны были прекратить предыдущую терапию в течение >= 2 недель и должны восстановиться после клинически значимой токсичности (до степени 1 или ниже) всей предыдущей терапии до регистрации (подписание согласия) со следующими исключениями: стероиды, гидроксимочевина, пероральный меркаптопурин, метотрексат, винкристин (включая профилактическое интратекальное введение), тиогуанин и ингибиторы тирозинкиназы разрешены в течение 2 недель после рандомизации в качестве поддерживающей терапии или для снижения числа бластов в периферической крови; во время терапии ибрутинибом разрешены только стероиды и гидроксимочевина для снижения количества бластов в периферической крови; пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, связанных с агентами, введенными более чем за 2 недели до этого.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Активный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС), определяемый недвусмысленными морфологическими признаками лимфобластов в спинномозговой жидкости (ЦСЖ), использование направленного на ЦНС местного лечения активного заболевания в течение предшествующих 28 дней, симптоматический лейкоз ЦНС (т. е. параличи черепно-мозговых нервов или другая значительная неврологическая дисфункция) в течение 28 дней; профилактическое интратекальное введение препаратов не является основанием для исключения; пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ибрутинибом.
• Одновременное применение препаратов, сильно ингибирующих цитохром Р450, семейство 3, подсемейство А, полипептид 4/5 (CYP3A4/5)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или инфекцию, требующую системного применения антибиотиков, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Из этого исследования исключены беременные и кормящие женщины; грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает ибрутиниб
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют право на участие, за исключением случаев, когда число кластеров дифференцировки (CD)4 пациента ниже установленного нижнего предела нормы, или пациент принимает запрещенные сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4/5.
• Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), приводящая к (или о чем свидетельствует) снижение уровней тромбоцитов или гемоглобина (Hgb) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Наличие трансфузионно-зависимой тромбоцитопении
• Предыдущий прием ибрутиниба

• История предшествующего злокачественного новообразования, за исключением следующего:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и без признаков активного заболевания, присутствующее в течение более 3 лет до скрининга и оцениваемое лечащим врачом как имеющее низкий риск рецидива
  • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественная меланома лентиго без текущих признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без текущих признаков заболевания
• Лейкоз Беркитта или смешанный лейкоз, Т-клеточный ОЛЛ
• Изолированный экстрамедуллярный рецидив (например, тестикулярный или ЦНС)
• Исключаются пациенты с фракцией сердечного выброса (измеряемой либо с помощью многоканального сканирования [MUGA], либо с помощью эхокардиограммы) <45%; текущее активное клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия, застойная сердечная недостаточность, любое сердечное заболевание класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
• Неспособность проглатывать капсулы или заболевание, существенно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта и/или ингибирующее всасывание в тонком кишечнике, такое как синдром мальабсорбции, резекция тонкого кишечника или плохо контролируемое воспалительное заболевание кишечника с поражением тонкого кишечника
• Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С; пациентам с положительным результатом на основные антитела к гепатиту В, но отрицательным по антигену, перед включением в исследование потребуется отрицательная полимеразная цепная реакция (ПЦР); (пациенты с положительным антигеном гепатита В или ПЦР будут исключены;) (это может не быть необходимым исключением для протокола монотерапии ибрутинибом)
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Текущее опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или поставить под угрозу исследование; любое другое тяжелое сопутствующее заболевание или наличие в анамнезе серьезной органной дисфункции или заболевания, затрагивающего сердце, почки, печень или другую систему органов, которые могут подвергнуть субъекта неоправданному риску прохождения терапии ибрутинибом
• Любое серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые подвергают субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании.
• Получали антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К в течение последних 28 дней.
• Признаки клинически значимого геморрагического диатеза или коагулопатии
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до 1-го дня, ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования; (небольшие хирургические вмешательства, тонкоигольная аспирация или пункционная биопсия в течение 7 дней до 1-го дня; допускается аспирация костного мозга +/- биопсия)
• Аллогенная трансплантация стволовых клеток в предшествующие 3 месяца