Ibrutinib til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær B-celle akut lymfatisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• Tilbagefaldende eller refraktær B-ALL på grund af at modtage redning 1, 2, 3, 4, 5 eller 6; halvdelen af ​​patienterne, dvs. 5 ud af de første 10 patienter, og 5 ud af 10 patienter derefter, skal være i tidligere linie af salvage-terapi, defineret som 1., 2. eller 3. linie af salvage-terapi; Philadelphia kromosom-positive (Ph+) B-ALL-patienter skal have mislykket behandling med mindst 1 anden generation af tyrosinkinasehæmmere; patienter i salvage 1 med sent tilbagefald bør anses for dårlige kandidater til reinduktion med initial behandling; patienter med ALL af T-celle oprindelse (T-ALL) kan ikke behandles
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Total bilirubin =< 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) (medmindre Gilberts syndrom eller sygdomsinfiltration i leveren er til stede)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,0 × institutionel ULN
• Kreatininclearance (Cockcroft-Gault) større end eller lig med 30 ml/min eller estimeret (estimeret) glomerulær filtrationshastighed (GFR) større end eller lig med 30 ml/min/1,73 m^2
• For enhver operation eller invasiv procedure, der kræver suturer eller hæfteklammer til lukning, skal ibrutinib holdes mindst 7 dage før interventionen og bør holdes mindst 7 dage efter proceduren og genstartes efter investigatorens skøn, når operationsstedet er rimeligt helet uden serosanguinøs dræning eller behov for drænrør
• Knoglemarvspåvirkning med >= 5 % lymfoblaster, perifert blastantal mindre end 5.000 pr. uL
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; kvindelige patienter har brug for en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 14 dage efter studiestart (gælder kun, hvis patienten er i den fødedygtige alder); ikke-føde er defineret som >= 1 år postmenopausal eller kirurgisk steriliseret; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​ibrutinib-administrationen
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtager anden kemoterapi; patienter skal have været ude af tidligere behandling i >= 2 uger og skal være kommet sig over klinisk signifikant toksicitet (til grad 1 eller mindre) af al tidligere behandling før tilmelding (signering af samtykke) med følgende undtagelser: steroider, hydroxyurinstof, oral mercaptopurin, methotrexat, vincristin (herunder profylaktisk intratekal medicin), thioguanin og tyrosinkinasehæmmere er tilladt inden for 2 uger efter randomisering som vedligeholdelse eller for at reducere antallet af perifere blodblaster; under ibrutinib-behandling er kun steroider og hydroxyurinstof tilladt for at reducere antallet af perifere blodblaster; patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 2 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 2 uger tidligere
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Aktivt centralnervesystem (CNS) leukæmi, som defineret ved utvetydige morfologiske beviser for lymfoblaster i cerebrospinalvæsken (CSF), brug af CNS-styret lokal behandling for aktiv sygdom inden for de foregående 28 dage, symptomatisk CNS leukæmi (dvs. kranienerveparese) eller anden væsentlig neurologisk dysfunktion) inden for 28 dage; profylaktisk intratekal medicin er ikke en grund til udelukkelse; Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ibrutinib
• Samtidig brug af lægemidler, der kraftigt hæmmer cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4/5 (CYP3A4/5)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller en infektion, der kræver systemisk antibiotika, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med ibrutinib
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter på antiretroviral kombinationsbehandling er kvalificerede, medmindre patientens cluster of differentiation (CD)4-tal er under den institutionelle nedre grænse for normal, eller patienten tager forbudte CYP3A4/5 stærke hæmmere eller inducere
• Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP), der resulterer i (eller som det fremgår af) faldende blodplade- eller hæmoglobinniveauer (Hgb) inden for de 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Tilstedeværelse af transfusionsafhængig trombocytopeni
• Tidligere eksponering for ibrutinib

• Anamnese med tidligere malignitet, med undtagelse af følgende:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden tegn på aktiv sygdom tilstede i mere end 3 år før screening og menes at have lav risiko for tilbagefald af behandlende læge
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanomatøs hudkræft eller lentigo maligna melanom uden aktuelle tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden aktuelle tegn på sygdom
• Burkitts eller blandet afstamningsleukæmi, T-celle ALL
• Isoleret ekstramedullært tilbagefald (dvs. testikel eller CNS)
• Patienter med en kardial ejektionsfraktion (målt ved enten multi-gated acquisition scan [MUGA] eller ekkokardiogram) < 45 % er udelukket; aktuelt aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrolleret arytmi, kongestiv hjertesvigt, enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification eller historie med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første dosis med undersøgelseslægemidlet
• Ude af stand til at sluge kapsler, eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen og/eller hæmmer tyndtarmens absorption, såsom malabsorptionssyndrom, resektion af tyndtarmen eller dårligt kontrolleret inflammatorisk tarmsygdom, der påvirker tyndtarmen
• Serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion; patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof, men antigen-negative, vil have brug for en negativ polymerasekædereaktion (PCR) før tilmelding; (hepatitis B-antigen eller PCR-positive patienter vil blive udelukket;) (dette er muligvis ikke en nødvendig udelukkelse for en ibrutinib-monoterapiprotokol)
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før indskrivning
• Aktuel livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter efterforskerens mening kan kompromittere patientens sikkerhed eller bringe undersøgelsen i fare; enhver anden alvorlig samtidig sygdom, eller har en historie med alvorlig organdysfunktion eller sygdom, der involverer hjerte, nyre, lever eller andet organsystem, som kan bringe patienten i unødig risiko for at gennemgå behandling med ibrutinib
• Enhver alvorlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der sætter forsøgspersonen i uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen
• Modtaget antikoagulationsbehandling med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister inden for de sidste 28 dage
• Bevis på klinisk signifikant blødningsdiatese eller koagulopati
• Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag 1, forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen; (mindre kirurgiske indgreb, finnålsaspirationer eller kernebiopsier inden for 7 dage før dag 1; knoglemarvsaspiration +/- biopsi er tilladt)
• Tidligere allogen stamcelletransplantation i de foregående 3 måneder