Ibrutinib bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie

Einschlusskriterien:

• Rezidivierte oder refraktäre B-ALL aufgrund von Salvage 1, 2, 3, 4, 5 oder 6; die Hälfte der Patienten, d. h. 5 der ersten 10 Patienten und 5 von 10 Patienten danach, müssen sich in einer früheren Linie der Salvage-Therapie befinden, definiert als 1., 2. oder 3. Linie der Salvage-Therapie; Bei Philadelphia-Chromosom-positiven (Ph+) B-ALL-Patienten muss die Behandlung mit mindestens 1 Tyrosinkinase-Inhibitor der zweiten Generation fehlgeschlagen sein; Patienten in Salvage 1 mit spätem Rückfall sollten als schlechte Kandidaten für eine Reinduktion mit Initialtherapie betrachtet werden; Patienten mit ALL mit T-Zell-Ursprung (T-ALL) können nicht behandelt werden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es sei denn, es liegt ein Gilbert-Syndrom oder eine Krankheitsinfiltration der Leber vor)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,0 × institutioneller ULN
• Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) größer oder gleich 30 ml/min oder geschätzte (geschätzte) glomeruläre Filtrationsrate (GFR) größer oder gleich 30 ml/min/1,73 m^2
• Bei allen chirurgischen oder invasiven Eingriffen, die zum Verschließen Nähte oder Klammern erfordern, sollte Ibrutinib mindestens 7 Tage vor dem Eingriff und mindestens 7 Tage nach dem Eingriff beibehalten und nach Ermessen des Prüfarztes wieder aufgenommen werden, wenn die Operationsstelle geschlossen ist vernünftig geheilt ohne seroblutige Drainage oder die Notwendigkeit von Drainageschläuchen
• Knochenmarkbeteiligung mit >= 5 % Lymphoblasten, periphere Blastenzahl weniger als 5.000 pro ul
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Patientinnen benötigen innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (gilt nur, wenn die Patientin im gebärfähigen Alter ist); nicht gebärfähig ist definiert als >= 1 Jahr nach der Menopause oder chirurgisch sterilisiert; Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Ibrutinib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eine andere Chemotherapie erhalten; Die Patienten müssen >= 2 Wochen von der vorherigen Therapie abgesetzt worden sein und müssen sich von einer klinisch signifikanten Toxizität (bis Grad 1 oder weniger) aller vorherigen Therapien vor der Aufnahme (Unterzeichnung der Einwilligung) erholt haben, mit den folgenden Ausnahmen: Steroide, Hydroxyharnstoff, orales Mercaptopurin, Methotrexat, Vincristin (einschließlich prophylaktischer intrathekaler Medikation), Thioguanin und Tyrosinkinase-Inhibitoren sind innerhalb von 2 Wochen nach der Randomisierung als Erhaltungstherapie oder zur Verringerung der Anzahl der peripheren Blutblasten erlaubt; während der Ibrutinib-Therapie sind nur Steroide und Hydroxyharnstoff erlaubt, um die Zahl der peripheren Blutblasten zu reduzieren; Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund von vor mehr als 2 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Aktive Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS), definiert durch eindeutigen morphologischen Nachweis von Lymphoblasten im Liquor cerebrospinalis (CSF), Anwendung einer auf das ZNS gerichteten lokalen Behandlung der aktiven Erkrankung innerhalb der letzten 28 Tage, symptomatische ZNS-Leukämie (d. h. Lähmungen der Hirnnerven). oder andere signifikante neurologische Dysfunktion) innerhalb von 28 Tagen; prophylaktische intrathekale Medikation ist kein Ausschlussgrund; Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ibrutinib zurückzuführen sind
• Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4/5 (CYP3A4/5) stark hemmen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder eine Infektion, die systemische Antibiotika erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Ibrutinib behandelt wird
• Humanes Immundefizienzvirus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind geeignet, es sei denn, die Differenzierungsclusterzahl (CD)4 des Patienten liegt unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts oder der Patient nimmt verbotene starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 ein
• Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie oder idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP), die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments zu einem Rückgang der Blutplättchen- oder Hämoglobinwerte (Hgb) führt (oder durch diese nachgewiesen wird).
• Vorhandensein einer transfusionsabhängigen Thrombozytopenie
• Vorherige Exposition gegenüber Ibrutinib

• Anamnese früherer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme der folgenden:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung behandelt wurde, die mehr als 3 Jahre vor dem Screening vorhanden war und die vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingestuft wurde
  • Angemessen behandelter nicht-melanomatöser Hautkrebs oder Lentigo-maligna-Melanom ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
• Burkitt-Leukämie oder Leukämie gemischter Abstammung, T-Zell-ALL
• Isolierter extramedullärer Rückfall (d. h. Hoden oder ZNS)
• Patienten mit einer kardialen Ejektionsfraktion (gemessen entweder durch Multi-Gated Acquisition Scan [MUGA] oder Echokardiogramm) < 45 % sind ausgeschlossen; derzeit aktive klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, eine Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis mit dem Studienmedikament
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt und/oder die Resorption im Dünndarm hemmt, wie z. B. Malabsorptionssyndrom, Resektion des Dünndarms oder schlecht kontrollierte entzündliche Darmerkrankung, die den Dünndarm betrifft
• Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis B- oder C-Infektion widerspiegelt; Patienten, die Hepatitis-B-Core-Antikörper-positiv, aber Antigen-negativ sind, benötigen vor der Aufnahme eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR); (Hepatitis-B-Antigen- oder PCR-positive Patienten werden ausgeschlossen;) (dies ist möglicherweise kein notwendiger Ausschluss für ein Ibrutinib-Monotherapieprotokoll)
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Aktuelle lebensbedrohliche Krankheit, medizinischer Zustand oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Studie gefährden könnten; eine andere schwere gleichzeitige Erkrankung oder eine Vorgeschichte mit schweren Organfunktionsstörungen oder Erkrankungen des Herzens, der Niere, der Leber oder eines anderen Organsystems, die den Probanden einem übermäßigen Risiko aussetzen könnten, sich einer Therapie mit Ibrutinib zu unterziehen
• Jede ernsthafte Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde
• Erhaltene Antikoagulationstherapie mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten innerhalb der letzten 28 Tage
• Hinweise auf eine klinisch signifikante Blutungsdiathese oder Koagulopathie
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1, Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie; (kleinere chirurgische Eingriffe, Feinnadelaspirationen oder Kernbiopsien innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1; Knochenmarkaspiration +/- Biopsie ist erlaubt)
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation in den letzten 3 Monaten