Ibrutinib en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células B en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• B-ALL recidivante o refractaria debido a recibir rescate 1, 2, 3, 4, 5 o 6; la mitad de los pacientes, es decir, 5 de los primeros 10 pacientes, y 5 de los 10 pacientes a partir de entonces, deben estar en una línea anterior de terapia de rescate, definida como 1ra, 2da o 3ra línea de terapia de rescate; Los pacientes con LLA de cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) deben haber fracasado en el tratamiento con al menos 1 inhibidor de la tirosina quinasa de segunda generación; los pacientes en el rescate 1 con recaída tardía deben considerarse malos candidatos para la reinducción con la terapia inicial; los pacientes con ALL de origen de células T (T-ALL) no pueden ser tratados
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirrubina total = < 1,5 × límite superior normal (ULN) (a menos que esté presente el síndrome de Gilbert o la infiltración de la enfermedad en el hígado)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,0 × ULN institucional
• Depuración de creatinina (Cockcroft-Gault) mayor o igual a 30 ml/min o tasa de filtración glomerular (TFG) estimada (est) mayor o igual a 30 ml/min/1,73 m ^ 2
• Para cualquier cirugía o procedimiento invasivo que requiera suturas o grapas para el cierre, el ibrutinib debe suspenderse al menos 7 días antes de la intervención y debe suspenderse al menos 7 días después del procedimiento, y reiniciarse a discreción del investigador cuando el sitio quirúrgico esté cerrado. razonablemente curado sin drenaje serosanguinolento o la necesidad de tubos de drenaje
• Afectación de la médula ósea con >= 5 % de linfoblastos, recuento de blastos periféricos inferior a 5000 por uL
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; las pacientes femeninas necesitan una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 14 días posteriores al inicio del estudio (se aplica solo si la paciente está en edad fértil); no tener hijos se define como >= 1 año posmenopáusica o esterilizada quirúrgicamente; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de ibrutinib
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que reciben otra quimioterapia; los pacientes deben haber estado fuera de la terapia anterior durante >= 2 semanas y deben haberse recuperado de la toxicidad clínicamente significativa (hasta el grado 1 o menos) de toda la terapia previa antes de la inscripción (firma de consentimiento) con las siguientes excepciones: esteroides, hidroxiurea, mercaptopurina oral, el metotrexato, la vincristina (incluida la medicación intratecal profiláctica), la tioguanina y los inhibidores de la tirosina quinasa están permitidos dentro de las 2 semanas posteriores a la aleatorización como mantenimiento o para reducir el recuento de blastos en sangre periférica; durante el tratamiento con ibrutinib, solo se permiten esteroides e hidroxiurea para reducir el recuento de blastos en sangre periférica; pacientes que han recibido quimioterapia o radioterapia en las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 2 semanas antes
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Leucemia activa del sistema nervioso central (SNC), definida por evidencia morfológica inequívoca de linfoblastos en el líquido cefalorraquídeo (LCR), uso de tratamiento local dirigido al SNC para la enfermedad activa en los 28 días anteriores, leucemia sintomática del SNC (es decir, parálisis de nervios craneales u otra disfunción neurológica significativa) dentro de los 28 días; la medicación intratecal profiláctica no es motivo de exclusión; los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben ser excluidos de este ensayo clínico
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ibrutinib
• Uso concomitante de fármacos que inhiben fuertemente el citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4/5 (CYP3A4/5)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o una infección que requiere antibióticos sistémicos, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio; la lactancia debe interrumpirse si la madre recibe tratamiento con ibrutinib
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada son elegibles, a menos que el conteo del grupo de diferenciación (CD)4 del paciente esté por debajo del límite inferior normal institucional, o el paciente esté tomando inhibidores o inductores potentes de CYP3A4/5 prohibidos.
• Anemia hemolítica autoinmune no controlada o púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) que resulta en (o como se evidencia por) niveles de plaquetas o hemoglobina (Hgb) en disminución dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Presencia de trombocitopenia dependiente de transfusiones
• Exposición previa a ibrutinib

• Antecedentes de malignidad previa, con la excepción de lo siguiente:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa presente durante más de 3 años antes de la selección y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante
  • Cáncer de piel no melanoma o melanoma lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
  • Carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
• Leucemia de linaje mixto o de Burkitt, LLA de células T
• Recaída extramedular aislada (es decir, testicular o del SNC)
• Se excluyen los pacientes con una fracción de eyección cardíaca (medida mediante un escaneo de adquisición multigatillado [MUGA] o un ecocardiograma) < 45 %; enfermedad cardiovascular clínicamente significativa actualmente activa, como arritmia no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York, o antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis con el fármaco del estudio
• Incapacidad para tragar cápsulas, o enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal y/o que inhibe la absorción del intestino delgado, como síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado o enfermedad inflamatoria intestinal mal controlada que afecta el intestino delgado
• Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C; los pacientes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos pero antígenos negativos necesitarán una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inscripción; (se excluirán los pacientes con antígeno de hepatitis B o PCR positivo;) (es posible que no sea una exclusión necesaria para un protocolo de monoterapia con ibrutinib)
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Enfermedad actual que pone en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del paciente o poner en riesgo el estudio; cualquier otra enfermedad concurrente grave, o tiene antecedentes de disfunción orgánica grave o enfermedad que afecte al corazón, los riñones, el hígado u otro sistema de órganos que pueda poner al sujeto en un riesgo indebido de someterse a terapia con ibrutinib
• Cualquier condición médica grave, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que ponga al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
• Recibió tratamiento anticoagulante con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes en los últimos 28 días
• Evidencia de diátesis hemorrágica clínicamente significativa o coagulopatía
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa, dentro de los 28 días anteriores al día 1, anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio; (procedimientos quirúrgicos menores, aspiraciones con aguja fina o biopsias centrales dentro de los 7 días anteriores al día 1; se permite la aspiración de médula ósea +/- biopsia)
• Trasplante alogénico previo de células madre en los 3 meses anteriores