Överlevnadsförbättring i lungcancer inducerad av DenOsUmab theRapy (SPLENDOUR)
En randomiserad, öppen fas III-studie som utvärderar tillägget av Denosumab till standard första linjens anticancerbehandling vid avancerad NSCLC
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Undersökningsläkemedlet denosumab är ett protein (monoklonal antikropp) som verkar för att bromsa nedbrytning av ben som orsakas av cancer som sprider sig till benet (benmetastaser). Denosumab används till vuxna med cancer för att förhindra allvarliga komplikationer orsakade av skelettmetastaser (t. fraktur, tryck på ryggmärgen eller behov av att få strålbehandling eller operation). Resultat från en studie på lungcancerpatienter med skelettmetastaser antydde att tillsats av denosumab till standardkemoterapin kan leda till en möjlig överlevnadsfördel.
Alla patienter kommer att få standardkemoterapi som består av en kombination av platinabaserade dubblettmedel plus gemcitabin eller pemetrexed, beroende på lungcancerns natur, var tredje vecka i cirka 3-4 månader:
Patienterna kommer att tilldelas en av två grupper, kända som "armar".
Behandlingen för varje arm kommer att vara följande:
Arm A: 4-6 cykler av kemoterapi och bästa stödjande vård (inklusive alla benskyddsmedel förutom denosumab)
Arm B: 4 - 6 cykler av kemoterapi + denosumab 120 mg, administrerat subkutant var 3-4 vecka tills oacceptabel toxicitet, patientvägran eller patientens död. Efter avslutad förstahandskemoterapi måste denosumab fortsätta var 3-4:e vecka hela livet, oavsett tumörprogression och samtidigt med efterföljande systemisk behandling, så länge det tål patienten.
Utöver primär analys kommer alla försökspersoner som randomiserats till ARM B och fortfarande drar nytta av läkemedlet att erbjudas denosumab i en dos på 120 mg s.c. tills patienten eller läkaren väljer att avbryta behandlingen med denosumab av någon anledning, och i högst 2 år efter att det erforderliga antalet händelser för den slutliga analysen har uppnåtts.
Totalt 1000 patienter från centra i Europa, Schweiz och Israel förväntas inkluderas i denna studie under en period av 37 månader. Studien kommer att ta cirka 56 månader att slutföras
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 3
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Aalst, Belgien
- Onze Lieve Vrouw Ziekenhuis
-
Ghent, Belgien
- University Hosptial Ghent
-
Liège, Belgien, 14000
- Centre Hospitalier Régional de la Citadelle
-
Namur, Belgien, 5000
- Clinique et Maternite Sainte Elisabeth
-
-
-
-
-
Angers, Frankrike
- Centre Hospitalier Universitaire d'Angers
-
Annecy, Frankrike
- Centre Hospitalier Annecy
-
Beauvais, Frankrike, 60021
- Centre Hospitalier de Beauvais
-
Brest, Frankrike, 29606
- Hôpitale de la Cavale Blanche - CHRU de BREST
-
Creil, Frankrike
- GHPSO (Sie de Creil)
-
Créteil, Frankrike
- Centre Hospitalier Intercommunal Créteil
-
Le Mans, Frankrike
- Hospital Center Le Mans
-
Limoges, Frankrike
- hôpital du Cluzeau
-
Lorient, Frankrike
- CHBS Lorient
-
Lyon, Frankrike
- Hopital Louis Pradel
-
Marseille, Frankrike
- Institut Paoli-Calmettes
-
Marseille, Frankrike
- Assistance Publique-Hôitaux de Marseille
-
Meaux, Frankrike
- Centre Hospitalier de Meaux
-
Rennes, Frankrike
- Centre Hospitalier Universitaire Rennes
-
Saint-Nazaire, Frankrike
- Clinique Mutualiste de l'Estuaire
-
Sisteron, Frankrike
- CHICAS
-
Villefranche-sur-Saône, Frankrike, 69655
- Hôpital de Villefranche-sur-Saône
-
-
-
-
-
Cork, Irland
- Cork University Hospital
-
Dublin, Irland
- Beaumont Hospital
-
Dublin, Irland
- St James's Hospital
-
Dublin, Irland
- Mater Private Hospital
-
Dublin, Irland
- Mater Miscordia University Hospital
-
Dublin, Irland
- The Adelaide and Meath Hospital
-
Galway, Irland
- University Hospital Galway
-
Limerick, Irland
- University Hospital Limerick
-
Waterford, Irland
- Hospital Waterford
-
-
-
-
-
Aversa, Italien
- S.G Moscati Hospital
-
Genova, Italien
- Irccs Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino
-
Milan, Italien
- San Paolo Hospital
-
Monza, Italien, 20900
- Ospedale San Gerardo
-
-
-
-
-
Gliwice, Polen
- Maria Sklodowska-Curie Memorial Car
-
-
-
-
-
Chur, Schweiz
- Kantonsspital Graubunden
-
Fribourg, Schweiz
- Hfr Fribourg
-
Lausanne, Schweiz
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
-
Lucerne, Schweiz, 6016
- Kantonsspital Luzern
-
Thun, Schweiz, 3600
- Onkologiezentrum Berner Oberland
-
Winterthur, Schweiz, 8401
- Kantonsspital Winterthur
-
Zurich, Schweiz
- Universitätsspital Zürich
-
-
-
-
-
Golnik, Slovenien
- University Clinic Golnik
-
Ljubljana, Slovenien
- Institute of Oncology Ljubljana
-
-
-
-
-
Alicante, Spanien
- Hospital General de Alicante
-
Barcelona, Spanien, 08025
- Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
-
Barcelona, Spanien
- Institut Català d'Oncologia - L'Hospitalet
-
Castelló, Spanien
- Hospital General Castellón
-
Córdoba, Spanien
- Hospital Universitario Reina Sofia
-
Jaén, Spanien
- Complejo Hospitalario de Jaén
-
Las Palmas, Spanien
- H. U. Insular Gran Canaria
-
Murcia, Spanien
- H Morales Meseguer
-
Málaga, Spanien
- Regional Universitario Carlos Haya
-
Palma de Mallorca, Spanien
- Hospital Son Espases
-
Valencia, Spanien
- Hospital Arnau Vilanova Valencia
-
Zaragoza, Spanien
- Hospital Universitario Miguel Servet
-
-
-
-
-
Aberdeen, Storbritannien
- Aberdeen Royal Infirmary
-
Oxford, Storbritannien
- Oxford University Hospitals Trust
-
Sheffield, Storbritannien
- Weston Park Hospital
-
-
-
-
-
München, Tyskland
- ASKLEPIOS - Fachkliniken München - Gauting
-
Oldenburg, Tyskland
- Pius Hospital
-
-
-
-
-
Innsbruck, Österrike
- Univ. Klinik für Innere Medizin V
-
Linz, Österrike
- KH der Elisabethinen Linz
-
Vienna, Österrike
- AKH Wien
-
Vienna, Österrike
- Otto-Wagner-Spital Department 1
-
Vienna, Österrike
- Otto-Wagner-Spital Department 2
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Histologiskt eller cytologiskt bekräftat icke-småcelligt lungkarcinom i avancerad stadium IV (NSCLC), enligt 7:e TNM-klassificeringen
- Ålder ≥ 18 år
- ECOG-prestandastatus 0-2
- Mätbar eller evaluerbar sjukdom (enligt RECIST 1.1-kriterier) bedömd inom 28 dagar från randomisering.
- Tillgänglighet av tumörvävnad (som bedömts av den lokala patologen) för translationell forskning:
- föredraget: FFPE-blockering från primärtumör eller metastaser,
- alternativt: cellblock
- om inget block finns tillgängligt: 10 nyskurna ofärgade objektglas.
Adekvat hematologisk funktion: neutrofiler ≥ 1,5 × 109/L, blodplättar
≥ 100×109/L och hemoglobin ≥ 9 g/dL
- Tillräcklig leverfunktion:
- ALT ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN om levermetastaser finns)
- Totalt bilirubin < 2 x ULN
- Adekvat njurfunktion: beräknat njurkreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (enligt formeln för Cockroft-Gault)
- Förväntad livslängd på minst 3 månader
- Kvinnor i fertil ålder, inklusive kvinnor som haft sin senaste menstruation under de senaste 2 åren, måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före inskrivningen. Graviditetstestet måste upprepas inom 14 dagar innan behandlingen påbörjas.
- Alla sexuellt aktiva män och kvinnor i fertil ålder måste använda en effektiv preventivmetod under studiebehandlingen och under en period av minst 6 månader efter den senaste administreringen av försöksbehandlingen
Skriftligt informerat samtycke måste undertecknas och dateras av patienten och utredaren innan någon prövningsrelaterad intervention för
- Provbehandling
- Inlämning av biomaterial för central provning
Exklusions kriterier:
- Patienter med närvaro av dokumenterad sensibiliserande EGFR-aktiverande mutation eller ALK-omläggningar (screening enligt lokala standarder är valfritt, men uppmuntras starkt i icke-skivepitelhistologi)
- Patienter med dokumenterade hjärnmetastaser (systematisk screening av patienter är inte obligatorisk, men om patienten är symptomatisk rekommenderas screening av hjärnmetastaser).
- Tidigare kemoterapi eller molekylär riktad terapi för metastaserande sjukdom.
Undantag:
- Neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi eller radiokemoterapi är tillåtet om det avslutas mer än 6 månader före registreringen.
- Tidigare radikal strålbehandling utan systemisk behandling är tillåten.
- En tidigare linje av systemisk immunterapi med checkpoint-hämmare är tillåten och måste dokumenteras
- Samtidig behandling med immunkontrollpunktshämmare
- Eventuella undersökningsmedel inom 30 dagar före randomisering
- Samtidig administrering av bisfosfonater
- Orala/dentala tillstånd (genom visuell inspektion):
- Tidigare historia eller aktuella tecken på osteomyelit / osteonekros i käken
- Aktivt tand- eller käktillstånd som kräver oral kirurgi
- Planerad invasiv tandingrepp under rättegångens gång
- Icke läkt tand- eller munkirurgi
- Bevis på något medicinskt tillstånd som skulle försämra patientens förmåga att delta i prövningen eller kan utesluta behandling med prövningsläkemedel (t.ex. instabil eller okompenserad respiratorisk, hjärt-, lever- eller njursjukdom, aktiv infektion, okontrollerad diabetes mellitus; okontrollerad arteriell hypertoni ≥ 160/100 mmHg, historia av hjärtinfarkt under de senaste 3 månaderna)
- Dokumenterad aktiv infektion med Hepatit B-virus eller Hepatit C-virus, känd infektion med humant immunbristvirus (HIV)
- Känd överkänslighet mot någon av komponenterna i behandlingen
- Allvarlig, okorrigerad hypokalcemi eller hyperkalcemi:
- hyperkalcemi: totalt kalcium >3,1 mmol/l eller korrigerat kalcium (med albuminnivå) >3 mmol/l
- hypokalcemi: totalt kalcium <2 mmol/l eller korrigerat kalcium (med albuminnivå) < 1,9 mmol/l
- Rättslig oförmåga eller begränsad rättskapacitet
- Medicinskt eller psykologiskt tillstånd, inklusive okontrollerad arteriell hypertoni (>160/110) trots adekvat medicinering som enligt utredaren inte skulle tillåta patienten att slutföra prövningen eller underteckna meningsfullt informerat samtycke
- Kvinnor som är gravida eller ammar
- Alla samtidiga maligniteter förutom adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden, in situ-karcinom i livmoderhalsen eller urinblåsan, in situ bröstkarcinom eller prostatacancer Gleason-poäng < 6. (Patienter med tidigare malignitet men utan tecken på sjukdom för ≥ 2 år kommer att tillåtas att delta i rättegången)
- Eventuell tidigare exponering för denosumab, med undantag för maximalt 2 tidigare doser av denosumab (Prolia®) mer än 6 månader före inskrivning för osteoporosbehandling/prevention.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Övrig: Inga, endast standardkemoterapi
4 - 6 cykler av standardkemoterapi + bästa stödjande vård inklusive alla benskyddsmedel förutom denosumab. Standardkemoterapi består av en kombination av platinabaserade dubblettmedel plus gemcitabin eller pemetrexed. |
Möjliga standardkemoterapier (3 veckors cykler, varaktighet: 4 - 6 cykler): Cisplatin 75 mg/m2 som infusion dag 1 Gemcitabin 1250 mg/m2 som infusion dag 1 och 8 eller Carboplatin AUC 5 som infusion dag 1 Gemcitabin 1000 mg/m2 som infusion dag 1 och 8 eller Cisplatin 75 mg/ m2 som infusion dag 1 Pemetrexed 500 mg/m2 som infusion dag 1 eller Carboplatin AUC 5 som infusion dag 1 Pemetrexed 500 mg/m2 som infusion dag 1 |
|
Experimentell: Standard kemoterapi + Denosumab
4 - 6 cykler av standardkemoterapi + denosumab 120 mg, administrerat subkutant var 3-4 vecka tills oacceptabel toxicitet, patientvägran eller patientens död. Denosumab ska administreras på dag 1 i varje cykel, före eller efter administrering av kemoterapi. Efter avslutad första linjens kemoterapi måste denosumab fortsätta livslångt, oavsett tumörprogression och samtidigt med efterföljande rader av systemisk behandling, så länge det tål patienten. Standardkemoterapi består av en kombination av platinabaserade dubblettmedel plus gemcitabin eller pemetrexed. |
Denosumab: 120 mg, s.c.
var 3-4 vecka (i cykel 1 ytterligare dos dag 8) fram till oacceptabel toxicitet, patientvägran eller patientens död (max. 4 år 3 månader).
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Total överlevnad
Tidsram: Den totala överlevnaden mättes från randomiseringsdatum till dödsdatum, oavsett orsak, upp till maximalt 56 månader
|
OS kommer att definieras som tiden från randomiseringsdatum till dödsdatum, oavsett orsak.
Uppföljningen av deltagare som fortfarande lever kommer att censureras vid den senaste uppföljningen.
OS kommer att rapporteras för alla deltagare i båda behandlingsarmarna.
|
Den totala överlevnaden mättes från randomiseringsdatum till dödsdatum, oavsett orsak, upp till maximalt 56 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Progressionsfri överlevnad (PFS) Baserat på RECIST 1.1
Tidsram: Tid från datum för randomisering till objektiv sjukdomsprogression eller död, beroende på vilket som inträffar först, bedömd upp till maximalt 56 månader
|
Progressionsfri överlevnad (PFS) definieras som tiden från datum för randomisering till objektiv sjukdomsprogression eller död, beroende på vilket som inträffar först. Sjukdomsprogression och dess utvärdering definieras utifrån RECIST 1.1: Progressiv sjukdom (PD); > 20 % ökning av summan av den längsta diametern av målskador, nya lesioner eller icke-tvetydig progression vid icke-målsjukdom. Om ingen av händelserna har observerats, censureras patienten vid datumet för den senaste uppföljningsundersökningen. Patienter med ny malignitet som inte är lungcancer måste fortsätta att följas för progression av den ursprungliga lungcancern. Patienter som avbryter behandlingen före dokumenterad sjukdomsprogression, inklusive de som påbörjar icke-protokollbehandling före progression, kommer att följas för sjukdomsprogression och dödsfall. |
Tid från datum för randomisering till objektiv sjukdomsprogression eller död, beroende på vilket som inträffar först, bedömd upp till maximalt 56 månader
|
|
Antal deltagare med svar (CR+PR) Baserat på RECIST 1.1
Tidsram: Tumörens respons definieras enligt RECIST 1.1-kriterier, bedömd upp till 56 månader
|
Kriterier för utvärdering av per svar i solida tumörer (RECIST v1.1) för mållesioner: fullständigt svar (CR), försvinnande av alla mållesioner; Partiell respons (PR), >=30 % minskning av summan av den längsta diametern av målskador; Totalt svar (OR) = CR + PR. För mer information om RECIST 1.1-kriterier, se https://recist.eortc.org/ |
Tumörens respons definieras enligt RECIST 1.1-kriterier, bedömd upp till 56 månader
|
|
Toxicitetsprofil för Denosumab
Tidsram: Bedömd upp till 56 månader
|
Antal patienter med allvarliga biverkningar klassificerade enligt NCI CTCAE V4.
|
Bedömd upp till 56 månader
|
|
Övergripande överlevnad av membran RANK uttryck.
Tidsram: Upp till max 56 månader
|
Total överlevnad definieras som tiden från datumet för randomiseringen tills döden av någon orsak.
Patienter som fortfarande lever vid senaste kontakten censureras vid datumet för senaste uppföljning.
|
Upp till max 56 månader
|
|
Total överlevnad genom cytoplasmatiskt RANK-uttryck.
Tidsram: upp till högst 56 månader
|
Total överlevnad definieras som tiden från datumet för randomiseringen tills döden av någon orsak.
Patienter som fortfarande lever vid senaste kontakten censureras vid datumet för senaste uppföljning.
|
upp till högst 56 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Studiestol: Solange Peters, MD, PhD, Trial Chair, CHUV Lausanne, Switzerland
- Studiestol: Mary O'Brien, MD, EORTC Trial Co-Chair, Royal Marden Hospital, Sutton, UK
- Studiestol: Sarah Danson, PhD, EORTC Trial Co-Chair, University of Sheffield, Sheffield, UK
- Studiestol: Rolf Stahel, MD, Trial Co-Chair, University Hospital of Zuerich, Switzerland
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, Yanagihara R, Hirsh V, Krzakowski M, Pawlicki M, De Souza P, Zheng M, Urbanowitz G, Reitsma D, Seaman J. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer. 2004 Jun 15;100(12):2613-21. doi: 10.1002/cncr.20308.
- Henry DH, Costa L, Goldwasser F, Hirsh V, Hungria V, Prausova J, Scagliotti GV, Sleeboom H, Spencer A, Vadhan-Raj S, von Moos R, Willenbacher W, Woll PJ, Wang J, Jiang Q, Jun S, Dansey R, Yeh H. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1125-32. doi: 10.1200/JCO.2010.31.3304. Epub 2011 Feb 22.
- Scagliotti GV, Hirsh V, Siena S, Henry DH, Woll PJ, Manegold C, Solal-Celigny P, Rodriguez G, Krzakowski M, Mehta ND, Lipton L, Garcia-Saenz JA, Pereira JR, Prabhash K, Ciuleanu TE, Kanarev V, Wang H, Balakumaran A, Jacobs I. Overall survival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treated with denosumab versus zoledronic acid: subgroup analysis from a randomized phase 3 study. J Thorac Oncol. 2012 Dec;7(12):1823-1829. doi: 10.1097/JTO.0b013e31826aec2b.
- Tsuya A, Kurata T, Tamura K, Fukuoka M. Skeletal metastases in non-small cell lung cancer: a retrospective study. Lung Cancer. 2007 Aug;57(2):229-32. doi: 10.1016/j.lungcan.2007.03.013. Epub 2007 Apr 23.
- Tan W, Zhang W, Strasner A, Grivennikov S, Cheng JQ, Hoffman RM, Karin M. Tumour-infiltrating regulatory T cells stimulate mammary cancer metastasis through RANKL-RANK signalling. Nature. 2011 Feb 24;470(7335):548-53. doi: 10.1038/nature09707. Epub 2011 Feb 16.
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Beräknad)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Neoplasmer efter plats
- Neoplasmer
- Luftvägssjukdomar
- Lungsjukdomar
- Neoplasmer i andningsvägarna
- Thoracic neoplasmer
- Lungneoplasmer
- Karcinom, bronkogent
- Bronkiella neoplasmer
- Karcinom, icke-småcellig lunga
- Aminosyror, peptider och proteiner
- Proteiner
- Antikroppar, monoklonal, humaniserad
- Antikroppar, monoklonal
- Antikroppar
- Immunglobuliner
- Immunoproteiner
- Blodproteiner
- Serumglobuliner
- Globuliner
- Denosumab
Andra studie-ID-nummer
- ETOP 5-12 / EORTC 08111
- 2013-003156-21 (EudraCT-nummer)
- 20080166 (Annat bidrag/finansieringsnummer: AMGEN)
- SNCTP000000954 (Registeridentifierare: Swiss National Clinical Trials Portal (SNCTP))
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .