MEJORA DE LA SUPERVIVENCIA EN CÁNCER DE PULMÓN INDUCIDA POR LA TERAPIA DE DENOSUMAB (SPLENDOUR)
Un ensayo de fase III aleatorizado y abierto que evalúa la adición de denosumab al tratamiento estándar de primera línea contra el cáncer en el NSCLC avanzado
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El medicamento en investigación denosumab es una proteína (anticuerpo monoclonal) que funciona para retardar la destrucción ósea causada por la propagación del cáncer al hueso (metástasis ósea). Denosumab se usa en adultos con cáncer para prevenir complicaciones graves causadas por metástasis óseas (p. fractura, presión en la médula espinal o la necesidad de recibir radioterapia o cirugía). Los resultados de un estudio en pacientes con cáncer de pulmón con metástasis ósea sugirieron que agregar denosumab a la quimioterapia estándar puede generar un posible beneficio de supervivencia.
Todos los pacientes recibirán quimioterapia estándar que consiste en una combinación de agentes dobles a base de platino más gemcitabina o pemetrexed, según la naturaleza del cáncer de pulmón, cada 3 semanas durante aproximadamente 3 a 4 meses:
Los pacientes serán asignados a uno de dos grupos, conocidos como "brazos".
El tratamiento para cada brazo será el siguiente:
Grupo A: 4 - 6 ciclos de quimioterapia y la mejor atención de apoyo (incluido cualquier agente protector óseo excepto denosumab)
Brazo B: 4 - 6 ciclos de quimioterapia + denosumab 120 mg, administrados por vía subcutánea cada 3-4 semanas hasta toxicidad inaceptable, rechazo del paciente o muerte del paciente. Después de suspender la quimioterapia de primera línea, se debe continuar con denosumab cada 3-4 semanas durante toda la vida, independientemente de la progresión del tumor y de forma concomitante con líneas posteriores de tratamiento sistémico, siempre que sea tolerable para el paciente.
Más allá del análisis primario, a todos los sujetos aleatorizados a ARM B y que todavía se benefician del fármaco se les ofrecerá denosumab en una dosis de 120 mg s.c. hasta que el paciente o el médico decidan interrumpir el tratamiento con denosumab por cualquier motivo, y durante un máximo de 2 años después de que se haya alcanzado el número de eventos requerido para el análisis final.
Se espera que un total de 1000 pacientes de centros en Europa, Suiza e Israel se inscriban en este estudio durante un período de 37 meses. El estudio tardará aproximadamente 56 meses en completarse.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
München, Alemania
- ASKLEPIOS - Fachkliniken München - Gauting
-
Oldenburg, Alemania
- Pius Hospital
-
-
-
-
-
Innsbruck, Austria
- Univ. Klinik für Innere Medizin V
-
Linz, Austria
- KH der Elisabethinen Linz
-
Wien, Austria
- Akh Wien
-
Wien, Austria
- Otto-Wagner-Spital Department 1
-
Wien, Austria
- Otto-Wagner-Spital Department 2
-
-
-
-
-
Aalst, Bélgica
- Onze Lieve Vrouw Ziekenhuis
-
Ghent, Bélgica
- University Hosptial Ghent
-
Liege, Bélgica, 14000
- Centre Hospitalier Regional de la Citadelle
-
Namur, Bélgica, 5000
- Clinique et Maternite Sainte Elisabeth
-
-
-
-
-
Golnik, Eslovenia
- University Clinic Golnik
-
Ljubljana, Eslovenia
- Institute of Oncology Ljubljana
-
-
-
-
-
Alicante, España
- Hospital general de Alicante
-
Barcelona, España, 08025
- Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
-
Barcelona, España
- Institut Català d'Oncologia - L'Hospitalet
-
Castelló, España
- Hospital General Castellón
-
Córdoba, España
- Hospital Universitario Reina Sofia
-
Jaén, España
- Complejo Hospitalario de Jaen
-
Las Palmas, España
- H. U. Insular Gran Canaria
-
Malaga, España
- Regional Universitario Carlos Haya
-
Murcia, España
- H Morales Meseguer
-
Palma de Mallorca, España
- Hospital Son Espases
-
Valencia, España
- Hospital Arnau Vilanova Valencia
-
Zaragoza, España
- Hospital Universitario Miguel Servet
-
-
-
-
-
Angers, Francia
- Centre Hospitalier Universitaire D'Angers
-
Annecy, Francia
- Centre Hospitalier Annecy
-
Beauvais Cedex, Francia, 60021
- Centre Hospitalier de Beauvais
-
Brest, Francia, 29606
- Hôpitale de la Cavale Blanche - CHRU de BREST
-
Creil, Francia
- GHPSO (Sie de Creil)
-
Creteil, Francia
- Centre Hospitalier Intercommunal Creteil
-
Le Mans, Francia
- Hospital Center Le Mans
-
Limoges, Francia
- Hôpital du Cluzeau
-
Lorient, Francia
- CHBS Lorient
-
Lyon, Francia
- Hôpital Louis Pradel
-
Marseille, Francia
- Institut Paoli-Calmettes
-
Marseille, Francia
- Assistance Publique-Hôitaux de Marseille
-
Meaux, Francia
- Centre Hospitalier de Meaux
-
Rennes, Francia
- Centre Hospitalier Universitaire Rennes
-
Saint-Nazaire, Francia
- Clinique Mutualiste de l'Estuaire
-
Sisteron, Francia
- Chicas
-
Villefranche-sur-saône, Francia, 69655
- Hôpital de Villefranche-sur-Saône
-
-
-
-
-
Cork, Irlanda
- Cork University Hospital
-
Dublin, Irlanda
- Beaumont Hospital
-
Dublin, Irlanda
- St James's Hospital
-
Dublin, Irlanda
- Mater Private Hospital
-
Dublin, Irlanda
- Mater Miscordia University Hospital
-
Dublin, Irlanda
- The Adelaide and Meath Hospital
-
Galway, Irlanda
- University Hospital Galway
-
Limerick, Irlanda
- University Hospital Limerick
-
Waterford, Irlanda
- Hospital Waterford
-
-
-
-
-
Aversa, Italia
- S.G Moscati Hospital
-
Genova, Italia
- Irccs Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino
-
Milan, Italia
- San Paolo Hospital
-
Monza, Italia, 20900
- Ospedale San Gerardo
-
-
-
-
-
Gliwice, Polonia
- Maria Sklodowska-Curie Memorial Car
-
-
-
-
-
Aberdeen, Reino Unido
- Aberdeen Royal Infirmary
-
Oxford, Reino Unido
- Oxford University Hospitals Trust
-
Sheffield, Reino Unido
- Weston Park Hospital
-
-
-
-
-
Chur, Suiza
- Kantonsspital Graubünden
-
Fribourg, Suiza
- Hfr Fribourg
-
Lausanne, Suiza
- Centre hospitalier universitaire vaudois
-
Luzern, Suiza, 6016
- Kantonsspital Luzern
-
Thun, Suiza, 3600
- Onkologiezentrum Berner Oberland
-
Winterthur, Suiza, 8401
- Kantonsspital Winterthur
-
Zürich, Suiza
- UniversitätsSpital Zürich
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Carcinoma de pulmón no microcítico (NSCLC) en estadio IV avanzado confirmado histológica o citológicamente, según la 7ª clasificación TNM
- Edad ≥ 18 años
- Estado funcional ECOG 0-2
- Enfermedad medible o evaluable (según los criterios RECIST 1.1) evaluada dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización.
- Disponibilidad de tejido tumoral (evaluado por el patólogo local) para la investigación traslacional:
- preferido: bloqueo FFPE de tumor primario o metástasis,
- alternativamente: bloque de celdas
- si no hay bloque disponible: 10 portaobjetos recién cortados sin teñir.
Función hematológica adecuada: neutrófilos ≥ 1,5 ×109/L, plaquetas
≥ 100×109/L, y hemoglobina ≥ 9 g/dL
- Función hepática adecuada:
- ALT ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN si hay metástasis hepáticas)
- Bilirrubina total < 2 x LSN
- Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina renal calculado (ClCr) ≥ 30 ml/min (según la fórmula de Cockroft-Gault)
- Esperanza de vida de al menos 3 meses.
- Las mujeres en edad fértil, incluidas las mujeres que tuvieron su último período menstrual en los últimos 2 años, deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. La prueba de embarazo debe repetirse dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento.
- Todos los hombres y mujeres en edad fértil sexualmente activos deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento del estudio y durante un período de al menos 6 meses después de la última administración del tratamiento del ensayo.
El consentimiento informado por escrito debe estar firmado y fechado por el paciente y el investigador antes de cualquier intervención relacionada con el ensayo para
- tratamiento de prueba
- Envío de biomaterial para pruebas centrales
Criterio de exclusión:
- Pacientes con presencia documentada de mutación activadora de EGFR sensibilizante o reordenamientos de ALK (la detección siguiendo los estándares locales es opcional, pero se recomienda enfáticamente en histología no escamosa)
- Pacientes con metástasis cerebrales documentadas (la detección sistemática de pacientes no es obligatoria; sin embargo, si el paciente es sintomático, se recomienda la detección de metástasis cerebrales).
- Quimioterapia previa o terapia molecular dirigida para la enfermedad metastásica.
Excepciones:
- La quimioterapia neoadyuvante o adyuvante o la radioquimioterapia están permitidas si finalizan más de 6 meses antes del registro.
- Se permite radioterapia radical previa sin tratamiento sistémico.
- Se permite una línea previa de inmunoterapia sistémica por inhibidores de puntos de control y debe documentarse
- Tratamiento concomitante con inhibidores de puntos de control inmunitarios
- Cualquier agente en investigación dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización
- Administración simultánea de bisfosfonatos
- Condiciones orales/dentales (por inspección visual):
- Historia previa o evidencia actual de osteomielitis / osteonecrosis de la mandíbula
- Condición dental o mandibular activa que requiere cirugía oral
- Procedimiento dental invasivo planificado para el curso del ensayo.
- Cirugía dental u oral no cicatrizada
- Evidencia de cualquier condición médica que podría afectar la capacidad del paciente para participar en el ensayo o podría impedir la terapia con los medicamentos del ensayo (p. enfermedad respiratoria, cardíaca, hepática o renal inestable o no compensada, infección activa, diabetes mellitus no controlada; hipertensión arterial no controlada ≥ 160/100 mmHg, antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 3 meses)
- Infección activa documentada por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C, infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
- Hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes del tratamiento
- Hipocalcemia o hipercalcemia grave no corregida:
- hipercalcemia: calcio total >3,1 mmol/l o calcio corregido (con nivel de albúmina) >3 mmol/l
- hipocalcemia: calcio total < 2 mmol/l o calcio corregido (con nivel de albúmina) < 1,9 mmol/l
- Incapacidad legal o capacidad legal limitada
- Condición médica o psicológica, incluida la hipertensión arterial no controlada (>160/110) a pesar de la medicación adecuada que, en opinión del investigador, no permitiría al paciente completar el ensayo o firmar un consentimiento informado significativo
- Mujeres que están embarazadas o amamantando
- Cualquier malignidad concurrente que no sea el carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente, el carcinoma in situ del cuello uterino o la vejiga, el carcinoma de mama in situ o el cáncer de próstata Puntuación de Gleason < 6. (Pacientes con una malignidad previa pero sin evidencia de enfermedad por ≥ 2 años podrán ingresar al ensayo)
- Cualquier exposición previa a denosumab, con la excepción de un máximo de 2 dosis previas de denosumab (Prolia®) más de 6 meses antes de la inscripción para el tratamiento/prevención de la osteoporosis.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Otro: Ninguno, solo quimioterapia estándar
4 - 6 ciclos de quimioterapia estándar + la mejor atención de apoyo que incluye cualquier agente protector óseo excepto denosumab. La quimioterapia estándar consiste en una combinación de agentes dobles basados en platino más gemcitabina o pemetrexed. |
Posibles quimioterapias estándar (ciclos de 3 semanas, duración: 4 - 6 ciclos): Cisplatino 75 mg/m2 como perfusión el día 1 Gemcitabina 1250 mg/m2 como perfusión los días 1 y 8 o Carboplatino AUC 5 como perfusión el día 1 Gemcitabina 1000 mg/m2 como perfusión los días 1 y 8 o Cisplatino 75 mg/ m2 como perfusión el día 1 Pemetrexed 500 mg/m2 como perfusión el día 1 o carboplatino AUC 5 como perfusión el día 1 Pemetrexed 500 mg/m2 como perfusión el día 1 |
|
Experimental: Quimioterapia estándar + Denosumab
4 - 6 ciclos de quimioterapia estándar + denosumab 120 mg, administrados por vía subcutánea cada 3-4 semanas hasta toxicidad inaceptable, rechazo del paciente o muerte del paciente. Denosumab debe administrarse el día 1 de cada ciclo, antes o después de la administración de quimioterapia. Después de suspender la quimioterapia de primera línea, se debe continuar con denosumab de por vida, independientemente de la progresión del tumor y de forma concomitante con líneas posteriores de tratamiento sistémico, siempre que sea tolerable para el paciente. La quimioterapia estándar consiste en una combinación de agentes dobles basados en platino más gemcitabina o pemetrexed. |
Denosumab: 120 mg, s.c.
cada 3-4 semanas (en el ciclo 1 dosis adicional el día 8) hasta toxicidad inaceptable, rechazo del paciente o muerte del paciente (máx. 4 años 3 meses).
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: La supervivencia global se midió desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte, cualquiera que sea la causa, hasta un máximo de 56 meses.
|
La OS se definirá como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte, cualquiera que sea la causa.
El seguimiento de los participantes aún vivos será censurado en el momento del último seguimiento.
Se informará la SG de todos los participantes en ambos brazos de tratamiento.
|
La supervivencia global se midió desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte, cualquiera que sea la causa, hasta un máximo de 56 meses.
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Supervivencia libre de progresión (SSP) basada en RECIST 1.1
Periodo de tiempo: Tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la progresión objetiva de la enfermedad o la muerte, lo que ocurra primero, evaluado hasta un máximo de 56 meses
|
La supervivencia libre de progresión (SLP) se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la progresión objetiva de la enfermedad o la muerte, lo que ocurra primero. La progresión de la enfermedad y su evaluación se definen con base en RECIST 1.1: Enfermedad progresiva (EP); > 20% de aumento en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana, lesiones nuevas o progresión inequívoca en enfermedad no diana. Si no se ha observado ninguno de los eventos, el paciente es censurado en la fecha del último examen de seguimiento. Los pacientes con cáncer nuevo no pulmonar deben seguir siendo seguidos para detectar la progresión del cáncer de pulmón original. Los pacientes que interrumpan el tratamiento antes de la progresión documentada de la enfermedad, incluidos aquellos que inicien una terapia fuera del protocolo antes de la progresión, serán seguidos para detectar la progresión de la enfermedad y la muerte. |
Tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la progresión objetiva de la enfermedad o la muerte, lo que ocurra primero, evaluado hasta un máximo de 56 meses
|
|
Número de participantes con respuesta (CR+PR) según RECIST 1.1
Periodo de tiempo: La respuesta del tumor se define según los criterios RECIST 1.1, evaluados hasta los 56 meses.
|
Criterios de evaluación por respuesta en criterios de tumores sólidos (RECIST v1.1) para lesiones diana: respuesta completa (CR), desaparición de todas las lesiones diana; Respuesta parcial (PR), disminución >=30 % en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana; Respuesta global (OR) = CR + PR. Para obtener más detalles sobre los criterios RECIST 1.1, consulte https://recist.eortc.org/ |
La respuesta del tumor se define según los criterios RECIST 1.1, evaluados hasta los 56 meses.
|
|
Perfil de toxicidad de denosumab
Periodo de tiempo: Evaluado hasta 56 meses.
|
Número de pacientes con eventos adversos graves clasificados según NCI CTCAE V4.
|
Evaluado hasta 56 meses.
|
|
Supervivencia general por expresión de RANK membranoso.
Periodo de tiempo: Hasta un máximo de 56 meses
|
La supervivencia global se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.
Los pacientes que todavía están vivos en el último contacto son censurados en la fecha del último seguimiento.
|
Hasta un máximo de 56 meses
|
|
Supervivencia general por expresión de RANK citoplásmico.
Periodo de tiempo: hasta un máximo de 56 meses
|
La supervivencia global se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.
Los pacientes que todavía están vivos en el último contacto son censurados en la fecha del último seguimiento.
|
hasta un máximo de 56 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Solange Peters, MD, PhD, Trial Chair, CHUV Lausanne, Switzerland
- Silla de estudio: Mary O'Brien, MD, EORTC Trial Co-Chair, Royal Marden Hospital, Sutton, UK
- Silla de estudio: Sarah Danson, PhD, EORTC Trial Co-Chair, University of Sheffield, Sheffield, UK
- Silla de estudio: Rolf Stahel, MD, Trial Co-Chair, University Hospital of Zuerich, Switzerland
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, Yanagihara R, Hirsh V, Krzakowski M, Pawlicki M, De Souza P, Zheng M, Urbanowitz G, Reitsma D, Seaman J. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer. 2004 Jun 15;100(12):2613-21. doi: 10.1002/cncr.20308.
- Henry DH, Costa L, Goldwasser F, Hirsh V, Hungria V, Prausova J, Scagliotti GV, Sleeboom H, Spencer A, Vadhan-Raj S, von Moos R, Willenbacher W, Woll PJ, Wang J, Jiang Q, Jun S, Dansey R, Yeh H. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1125-32. doi: 10.1200/JCO.2010.31.3304. Epub 2011 Feb 22.
- Scagliotti GV, Hirsh V, Siena S, Henry DH, Woll PJ, Manegold C, Solal-Celigny P, Rodriguez G, Krzakowski M, Mehta ND, Lipton L, Garcia-Saenz JA, Pereira JR, Prabhash K, Ciuleanu TE, Kanarev V, Wang H, Balakumaran A, Jacobs I. Overall survival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treated with denosumab versus zoledronic acid: subgroup analysis from a randomized phase 3 study. J Thorac Oncol. 2012 Dec;7(12):1823-1829. doi: 10.1097/JTO.0b013e31826aec2b.
- Tsuya A, Kurata T, Tamura K, Fukuoka M. Skeletal metastases in non-small cell lung cancer: a retrospective study. Lung Cancer. 2007 Aug;57(2):229-32. doi: 10.1016/j.lungcan.2007.03.013. Epub 2007 Apr 23.
- Tan W, Zhang W, Strasner A, Grivennikov S, Cheng JQ, Hoffman RM, Karin M. Tumour-infiltrating regulatory T cells stimulate mammary cancer metastasis through RANKL-RANK signalling. Nature. 2011 Feb 24;470(7335):548-53. doi: 10.1038/nature09707. Epub 2011 Feb 16.
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Neoplasias
- Enfermedades pulmonares
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias de las vías respiratorias
- Neoplasias torácicas
- Carcinoma Broncogénico
- Neoplasias Bronquiales
- Neoplasias Pulmonares
- Carcinoma de pulmón de células no pequeñas
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes de conservación de la densidad ósea
- Denosumab
Otros números de identificación del estudio
- ETOP 5-12 / EORTC 08111
- 2013-003156-21 (Número EudraCT)
- 20080166 (Otro número de subvención/financiamiento: AMGEN)
- SNCTP000000954 (Identificador de registro: Swiss National Clinical Trials Portal (SNCTP))
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .