Undersökning av säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik, farmakodynamik och klinisk effekt av oralt danirixin hos symtomatiska KOL-patienter med lätt till måttlig begränsning av luftflödet med risk för exacerbationer

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinna i åldern mellan 40 och 70 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket
• Försökspersoner med en dokumenterad historia av KOL-exacerbation(er) under de 12 månaderna före studiedeltagande som uppfyller minst ett av följande kriterier: >=2 KOL-exacerbationer som resulterar i recept på antibiotika och/eller orala kortikosteroider eller sjukhusvistelse eller utökad observation i en akutmottagning på sjukhus eller öppenvårdscentral; 1 KOL-exacerbation som resulterar i recept på antibiotika och/eller orala kortikosteroider eller sjukhusvistelse eller förlängd observation på akutmottagning eller öppenvård och en plasmafibrinogenkoncentration vid screening >=3,5 milligram/milliliter (mg/ml)
• Diagnos av symtomatisk kronisk obstruktiv lungsjukdom med mild till måttlig luftflödeshinder (KOL-GOLD I eller II) i minst 2 år baserat på American Thoracic Society (ATS)/ European Respiratory Society (ERS) gällande riktlinjer eller symtom som överensstämmer med KOL för kl. minst 2 år
• Försökspersoner med ett FEV1/FVC-förhållande efter bronkodilator på < 0,7 och FEV1 >=50 % av det förväntade normalvärdet beräknat med hjälp av National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III-referensekvationen vid besök 1
• En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon har: Icke-fertil ålder definieras som kvinnor före klimakteriet med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi [för denna definition hänvisar "dokumenterad" till resultatet av utredarens/designerades granskning av försökspersonens medicinsk historia för studiebehörighet, som erhålls via en muntlig intervju med försökspersonen eller från försökspersonens journaler]; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré [i tvivelaktiga fall ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) >40 milli internationella enheter/ml (MIU/mL) och östradiol < 40 pikogram (pg)/ml (<147 pikomol /Liter [pmol/L]) är bekräftande]. Kvinnor på hormonersättningsterapi (HRT) kommer inte att inkluderas i studien.
• Kroppsvikt >=45 kg (kg)
• Nuvarande rökare och före detta rökare med en cigarettrökningshistorik på >=10 packår (1 packår =20 cigaretter rökta per dag under 1 år eller motsvarande). Tidigare rökare definieras som de som har slutat röka i minst 6 månader före besök 1
• Försökspersoner med en anamnes på luftvägssymtom, inklusive kronisk hosta och/eller slemhyperutsöndring de flesta dagar under minst de föregående 3 månaderna före besök 1
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) <2x övre normalgräns (ULN); alkaliskt fosfatas och bilirubin <=1,5xULN (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%)
• Kan utföra lungfunktionstester på ett tillförlitligt sätt
• Baserat på enstaka eller genomsnittliga korrigerade QT (QTc)-värden av tredubbla EKG erhållna under en kort inspelningsperiod: Fridericia-korrigerad QTc (QTcF) < 450 millisekunder (ms); eller QTc < 480 ms i försökspersoner med Bundle Branch Block
• Försökspersoner måste ha förmågan att använda en elektronisk dagbok dagligen [endast del B]
• Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret

Exklusions kriterier:

• Diagnos av astma, eller annan kliniskt relevant lungsjukdom (annan än KOL), t.ex. sarkoidos, tuberkulos, lungfibros, svår bronkiektasi eller lungcancer; Person med alfa-1-antitrypsinbrist som den bakomliggande orsaken till KOL
• Pulsoximetrinivåer <88 % (i vila på rumsluft) vid screening
• Mindre än 14 dagar har gått efter att en antibiotikakur eller orala kortikosteroider avslutats för en nyligen försämrad KOL-exacerbation.
• Diagnos av lunginflammation (röntgen eller datortomografi [CT] bekräftad) under de senaste 3 månaderna före screening
• Historik eller aktuella bevis på kliniskt signifikant njursjukdom, diabetes mellitus/metaboliskt syndrom, hypertoni eller andra kliniskt signifikanta kardiovaskulära, neurologiska, endokrina eller hematologiska avvikelser som är okontrollerade vid tillåten terapi. Signifikant definieras som varje sjukdom som, enligt utredarens uppfattning, skulle sätta försökspersonernas säkerhet i fara genom deltagande i studien, eller som skulle påverka säkerhetsanalysen eller annan analys om sjukdomen/tillståndet förvärrades under studien.
• En positiv drog/alkoholskärm före studien
• Ett positivt test för antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV).
• Ett positivt resultat för Hepatit B-ytantigen eller positivt Hepatit C-antikroppsresultat inom 3 månader efter screening
• Tidigare känslighet för något av studieläkemedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller GSK Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar).
• Historik av regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierad som: För platser utanför USA (USA): ett genomsnittligt veckointag på >21 enheter för män eller >14 enheter för kvinnor. En enhet motsvarar 8 g alkohol: en halv pint (cirka 240 mL) öl, 1 glas (125 mL) vin eller 1 (25 mL) mått sprit; För amerikanska webbplatser: ett genomsnittligt veckointag på >14 drinkar för män eller >7 drinkar för kvinnor. En drink motsvarar 12 g alkohol: 12 ounces (360 ml) öl, 5 ounces (150 ml) vin eller 1,5 ounces (45 ml) 80 proof destillerad sprit.
• Aktuell eller förväntad användning av protonpumpshämmare eller histamin H2-receptorantagonister under studieperioden
• Röntgen av thorax (posteroanterior med lateral) eller CT-skanning avslöjar tecken på lunginflammation eller en kliniskt signifikant abnormitet som inte tros bero på förekomsten av KOL (historiska data upp till 1 år kan användas).
• Försökspersoner med perifert blod neutrofilantal (PBN) <2x10^9/liter
• Person med en historia av tidigare lungkirurgi (t.ex. lobektomi, pneumonektomi eller lungvolymminskning)
• Kräver användning av orala eller injicerbara Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) eller bröstcancerresistensprotein (BCRP) substrat med ett smalt terapeutiskt index