Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und klinischen Wirksamkeit von oralem Danirixin bei symptomatischen COPD-Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung des Luftstroms und Risiko für Exazerbationen

Einschlusskriterien:

• Mann oder Frau im Alter zwischen 40 und 70 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Probanden mit einer dokumentierten Vorgeschichte von COPD-Exazerbationen in den 12 Monaten vor der Studienteilnahme, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen: >= 2 COPD-Exazerbationen, die zur Verschreibung von Antibiotika und/oder oralen Kortikosteroiden oder zu einem Krankenhausaufenthalt oder einer längeren Beobachtung führten in a Krankenhausnotaufnahme oder ambulantes Zentrum; 1 COPD-Exazerbation, die zu einer Verschreibung von Antibiotika und/oder oralen Kortikosteroiden oder einem Krankenhausaufenthalt oder einer längeren Beobachtung in einer Notaufnahme oder einem ambulanten Zentrum eines Krankenhauses führt, und einer Plasmafibrinogenkonzentration beim Screening >= 3,5 Milligramm/Milliliter (mg/ml)
• Diagnose einer symptomatischen chronisch obstruktiven Lungenerkrankung mit leichter bis mittelschwerer Atemwegsobstruktion (COPD-GOLD I oder II) seit mindestens 2 Jahren basierend auf den aktuellen Leitlinien der American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) oder Symptomen, die mit COPD übereinstimmen für at mindestens 2 Jahre
• Patienten mit einem Post-Bronchodilatator-FEV1/FVC-Verhältnis von < 0,7 und FEV1 >=50 % des vorhergesagten Normalwerts, berechnet unter Verwendung der Referenzgleichung der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III bei Besuch 1
• Eine weibliche Testperson ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie: nicht gebärfähig ist, definiert als prämenopausale Frauen mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie [für diese Definition bezieht sich „dokumentiert“ auf das Ergebnis der Überprüfung der Testperson durch den Prüfarzt/Beauftragten Krankengeschichte für die Studienberechtigung, wie sie durch ein mündliches Interview mit dem Probanden oder aus den Krankenakten des Probanden erhalten wurde]; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 Milliinternationalen Einheiten/ml (MIU/ml) und Estradiol < 40 Pikogramm (pg)/ml (< 147 Picomol /Liter [pmol/L]) ist bestätigend]. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten, werden nicht in die Studie aufgenommen.
• Körpergewicht >=45 Kilogramm (kg)
• Aktuelle Raucher und ehemalige Raucher mit einer Zigarettenrauchergeschichte von >= 10 Packungsjahren (1 Packungsjahr = 20 gerauchte Zigaretten pro Tag für 1 Jahr oder gleichwertig). Ehemalige Raucher sind definiert als diejenigen, die vor Besuch 1 mindestens 6 Monate lang mit dem Rauchen aufgehört haben
• Probanden mit einer Vorgeschichte von Atemwegssymptomen, einschließlich chronischem Husten und/oder Schleimhypersekretion an den meisten Tagen für mindestens die letzten 3 Monate vor Besuch 1
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) <2x Obergrenze des Normalwerts (ULN); alkalische Phosphatase und Bilirubin <=1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin >1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin <35 %)
• Lungenfunktionstests zuverlässig durchführen können
• Basierend auf einzelnen oder gemittelten korrigierten QT (QTc)-Werten von Dreifach-EKGs, die über einen kurzen Aufzeichnungszeitraum erhalten wurden: Fridericia-korrigierte QTc (QTcF) < 450 Millisekunden (ms); oder QTc < 480 ms bei Probanden mit Schenkelblock
• Die Probanden müssen in der Lage sein, täglich ein elektronisches Tagebuch zu verwenden [nur Teil B]
• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst

Ausschlusskriterien:

• Diagnose von Asthma oder anderen klinisch relevanten Lungenerkrankungen (außer COPD), z. Sarkoidose, Tuberkulose, Lungenfibrose, schwere Bronchiektasen oder Lungenkrebs; Subjekt mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel als zugrunde liegende Ursache von COPD
• Pulsoximetriewerte < 88 % (in Ruhe an Raumluft) beim Screening
• Weniger als 14 Tage sind seit Abschluss einer Behandlung mit Antibiotika oder oralen Kortikosteroiden bei einer kürzlich aufgetretenen COPD-Exazerbation vergangen.
• Diagnose einer Lungenentzündung (Thorax-Röntgen oder Computertomographie [CT] bestätigt) innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening
• Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer klinisch signifikanten Nierenerkrankung, Diabetes mellitus/metabolischen Syndroms, Bluthochdruck oder anderer klinisch signifikanter kardiovaskulärer, neurologischer, endokriner oder hämatologischer Anomalien, die mit einer zugelassenen Therapie nicht kontrolliert werden können. Signifikant ist definiert als jede Krankheit, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit der Probanden durch die Teilnahme an der Studie gefährden würde oder die Sicherheitsanalyse oder andere Analysen beeinträchtigen würde, wenn sich die Krankheit/der Zustand während der Studie verschlimmert.
• Ein positiver Drogen-/Alkoholscreening vor der Studie
• Ein positiver Test auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen vor der Studie oder ein positives Hepatitis-C-Antikörperergebnis innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikationen oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder GSK Medical Monitor ihre Teilnahme kontraindiziert
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als: Für Standorte außerhalb der Vereinigten Staaten von Amerika (USA): eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von > 21 Einheiten für Männer oder > 14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 g Alkohol: ein halbes Pint (ca. 240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen; Für Standorte in den USA: eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von >14 Getränken für Männer oder >7 Getränken für Frauen. Ein Getränk entspricht 12 g Alkohol: 12 Unzen (360 ml) Bier, 5 Unzen (150 ml) Wein oder 1,5 Unzen (45 ml) 80 % destillierte Spirituosen.
• Aktuelle oder erwartete Anwendung von Protonenpumpenhemmern oder Histamin-H2-Rezeptorantagonisten während des Studienzeitraums
• Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs (posteroanterior mit lateral) oder ein CT-Scan zeigt Hinweise auf eine Lungenentzündung oder eine klinisch signifikante Anomalie, von der nicht angenommen wird, dass sie auf das Vorhandensein von COPD zurückzuführen ist (historische Daten von bis zu 1 Jahr können verwendet werden).
• Probanden mit einer Neutrophilenzahl im peripheren Blut (PBN) <2x10^9/Liter
• Subjekt mit Vorgeschichte einer Lungenoperation (z. B. Lobektomie, Pneumonektomie oder Lungenvolumenreduktion)
• Die Verwendung von oralen oder injizierbaren Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oder Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP)-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite erfordern