Исследование безопасности, переносимости, фармакокинетики, фармакодинамики и клинической эффективности перорального данириксина у пациентов с симптомами ХОБЛ с легкой и умеренной степенью ограничения скорости воздушного потока с риском обострений

Критерии включения:

• Мужчина или женщина в возрасте от 40 до 70 лет включительно на момент подписания информированного согласия
• Субъекты с документально подтвержденным анамнезом обострений ХОБЛ за 12 месяцев до участия в исследовании, отвечающие хотя бы одному из следующих критериев: >=2 обострения ХОБЛ, приведших к назначению антибиотиков и/или пероральных кортикостероидов, госпитализации или длительному наблюдению в отделение неотложной помощи больницы или амбулаторный центр; 1 Обострение ХОБЛ, приводящее к назначению антибиотиков и/или пероральных кортикостероидов, госпитализации или длительному наблюдению в отделении неотложной помощи больницы или амбулаторном центре и концентрации фибриногена в плазме при скрининге >=3,5 мг/мл (мг/мл)
• Диагноз симптоматической хронической обструктивной болезни легких с легкой или умеренной обструкцией дыхательных путей (COPD-GOLD I или II) в течение как минимум 2 лет на основании текущих рекомендаций Американского торакального общества (ATS)/Европейского респираторного общества (ERS) или симптомов, соответствующих ХОБЛ в течение не менее 2 лет. минимум 2 года
• Субъекты с отношением ОФВ1/ФЖЕЛ после введения бронходилататора <0,7 и ОФВ1 >=50% от прогнозируемого нормального значения, рассчитанного с использованием эталонного уравнения III Национального исследования здоровья и питания (NHANES) на визите 1.
• Субъект женского пола имеет право участвовать, если он: Не имеет детородного потенциала, определяемого как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией [в этом определении «задокументировано» относится к результатам проверки исследователем/назначенным лицом исследования субъекта; история болезни для определения права на участие в исследовании, полученная в ходе устного интервью с субъектом или из медицинской документации субъекта]; или постменопауза, определяемая как 12 месяцев спонтанной аменореи [в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) >40 миллимеждународных единиц/мл (MIU/мл) и эстрадиола <40 пикограмм (пг)/мл (<147 пикомолей) /литр [пмоль/л]) является подтверждающим]. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), не будут участвовать в исследовании.
• Масса тела> = 45 кг (кг)
• Нынешние курильщики и бывшие курильщики со стажем курения сигарет >=10 пачек в год (1 пачка в год = 20 выкуриваемых сигарет в день в течение 1 года или эквивалент). Бывшие курильщики определяются как те, кто бросил курить как минимум за 6 месяцев до визита 1.
• Субъекты с респираторными симптомами в анамнезе, включая хронический кашель и/или гиперсекрецию слизи в большинстве дней в течение как минимум предыдущих 3 месяцев до визита 1.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и Аланинаминотрансфераза (АЛТ) <в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН); щелочная фосфатаза и билирубин <=1,5xВГН (выделенный билирубин >1,5xВГН приемлем, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%)
• Возможность надежно выполнять тесты функции легких
• Основано на одиночных или усредненных значениях скорректированного интервала QT (QTc) в трех экземплярах ЭКГ, полученных за короткий период записи: QTc с поправкой по Фридериции (QTcF) <450 миллисекунд (мс); или QTc < 480 мс у пациентов с блокадой ножки пучка Гиса.
• Субъекты должны иметь возможность ежедневно вести электронный дневник [только часть B].
• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия

Критерий исключения:

• Диагноз астмы или другого клинически значимого заболевания легких (кроме ХОБЛ), например. саркоидоз, туберкулез, легочный фиброз, тяжелые бронхоэктазы или рак легкого; Субъект с дефицитом альфа-1-антитрипсина как основной причиной ХОБЛ
• Уровни пульсоксиметрии <88% (в покое на комнатном воздухе) при скрининге
• Прошло менее 14 дней после завершения курса антибиотиков или пероральных кортикостероидов по поводу недавнего обострения ХОБЛ.
• Диагноз пневмонии (подтвержденный рентгенографией грудной клетки или компьютерной томографией [КТ]) в течение последних 3 месяцев до скрининга
• История или текущие данные о клинически значимом заболевании почек, сахарном диабете/метаболическом синдроме, артериальной гипертензии или любых других клинически значимых сердечно-сосудистых, неврологических, эндокринных или гематологических нарушениях, которые не контролируются разрешенной терапией. Значительное определяется как любое заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность субъектов в результате участия в исследовании или которое может повлиять на анализ безопасности или другой анализ, если заболевание/состояние обострится во время исследования.
• Положительный скрининг на наркотики/алкоголь перед исследованием
• Положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Положительный результат поверхностного антигена гепатита В перед исследованием или положительный результат на антитела к гепатиту С в течение 3 месяцев после скрининга.
• История чувствительности к любому из исследуемых лекарств или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского монитора GSK, противопоказывает их участие.
• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется следующим образом: Для участков за пределами Соединенных Штатов Америки (США): среднее недельное потребление >21 единицы для мужчин или >14 единиц для женщин. Одна единица эквивалентна 8 г алкоголя: полпинты (примерно 240 мл) пива, 1 стакан (125 мл) вина или 1 (25 мл) мерка крепких напитков; Для сайтов в США: среднее еженедельное потребление >14 порций для мужчин или >7 доз для женщин. Один напиток эквивалентен 12 г алкоголя: 12 унций (360 мл) пива, 5 унций (150 мл) вина или 1,5 унции (45 мл) крепких спиртных напитков 80.
• Текущее или предполагаемое использование ингибиторов протонной помпы или антагонистов гистаминовых H2-рецепторов в течение периода исследования
• Рентгенография органов грудной клетки (задне-передняя и боковая) или КТ выявляют признаки пневмонии или клинически значимую аномалию, не связанную с наличием ХОБЛ (можно использовать данные анамнеза за период до 1 года).
• Субъекты с количеством нейтрофилов в периферической крови (PBN) <2x10^9/литр
• Субъект с историей предыдущей операции на легких (например, лобэктомия, пневмонэктомия или уменьшение объема легких)
• Требование использования пероральных или инъекционных субстратов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) или белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) с узким терапевтическим индексом