Investigación de la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, farmacodinámica y eficacia clínica de la danirixina oral en sujetos sintomáticos con EPOC con limitación leve a moderada del flujo de aire con riesgo de exacerbaciones

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer con edad entre 40 y 70 años inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado
• Sujetos con antecedentes documentados de exacerbaciones de la EPOC en los 12 meses anteriores a la participación en el estudio que cumplan al menos uno de los siguientes criterios: ≥ 2 exacerbaciones de la EPOC que resultaron en la prescripción de antibióticos y/o corticosteroides orales u hospitalización u observación prolongada en un sala de emergencias de un hospital o centro ambulatorio; 1 Exacerbación de la EPOC que resulta en la prescripción de antibióticos y/o corticosteroides orales u hospitalización o observación prolongada en la sala de emergencias de un hospital o en un centro para pacientes ambulatorios y una concentración de fibrinógeno en plasma en la selección >=3,5 miligramos/mililitros (mg/mL)
• Diagnóstico de enfermedad pulmonar obstructiva crónica sintomática con obstrucción leve a moderada del flujo de aire (COPD-GOLD I o II) durante al menos 2 años según las pautas actuales de la Sociedad Torácica Americana (ATS)/Sociedad Respiratoria Europea (ERS) o síntomas compatibles con la EPOC durante al menos menos 2 años
• Sujetos con una relación FEV1/FVC posterior al broncodilatador de < 0,7 y FEV1 >=50 % del valor normal previsto calculado mediante la ecuación de referencia de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) III en la Visita 1
• Un sujeto femenino es elegible para participar si: No tiene potencial fértil definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada [para esta definición, "documentado" se refiere al resultado de la revisión del investigador/designado del sujeto historial médico para la elegibilidad del estudio, obtenido a través de una entrevista verbal con el sujeto o de los registros médicos del sujeto]; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) simultánea >40 miliunidades internacionales/mL (MIU/mL) y estradiol <40 picogramos (pg)/mL (<147 picomol /Litro [pmol/L]) es confirmatorio]. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) no se inscribirán en el estudio.
• Peso corporal >=45 kilogramos (kg)
• Fumadores actuales y ex fumadores con un historial de tabaquismo de >=10 paquetes al año (1 paquete al año = 20 cigarrillos fumados por día durante 1 año o equivalente). Los ex fumadores se definen como aquellos que han dejado de fumar durante al menos 6 meses antes de la Visita 1
• Sujetos con antecedentes de síntomas respiratorios, incluida tos crónica y/o hipersecreción de moco la mayoría de los días durante al menos los 3 meses anteriores a la visita 1
• aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <2x límite superior normal (ULN); fosfatasa alcalina y bilirrubina <=1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa <35%)
• Capaz de realizar pruebas de función pulmonar de manera confiable
• Basado en valores de QT (QTc) corregido simple o promediado de ECG por triplicado obtenidos durante un breve período de registro: QTc corregido por Fridericia (QTcF) < 450 milisegundos (mseg); o QTc < 480 mseg en sujetos con Bloqueo de Rama del Haz
• Los sujetos deben tener la capacidad de usar un diario electrónico a diario [solo la Parte B]
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico de asma u otra enfermedad pulmonar clínicamente relevante (distinta de la EPOC), p. sarcoidosis, tuberculosis, fibrosis pulmonar, bronquiectasias graves o cáncer de pulmón; Sujeto con deficiencia de alfa-1-antitripsina como causa subyacente de la EPOC
• Niveles de oximetría de pulso <88 % (en reposo con aire ambiente) en la selección
• Han transcurrido menos de 14 días desde la finalización de un ciclo de antibióticos o corticosteroides orales para una exacerbación reciente de la EPOC.
• Diagnóstico de neumonía (confirmado por radiografía de tórax o tomografía computarizada [TC]) en los últimos 3 meses antes de la selección
• Antecedentes o evidencia actual de enfermedad renal clínicamente significativa, diabetes mellitus/síndrome metabólico, hipertensión o cualquier otra anomalía cardiovascular, neurológica, endocrina o hematológica clínicamente significativa que no se controle con la terapia permitida. Significativa se define como cualquier enfermedad que, en opinión del Investigador, pondría en riesgo la seguridad de los sujetos a través de la participación en el estudio, o que afectaría el análisis de seguridad u otro análisis si la enfermedad/afección empeorara durante el estudio.
• Una prueba de drogas/alcohol previa al estudio positiva
• Una prueba positiva para el anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Un antígeno de superficie de hepatitis B positivo antes del estudio o un resultado positivo de anticuerpos de hepatitis C dentro de los 3 meses posteriores a la selección
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o GSK Medical Monitor, contraindique su participación.
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como: Para sitios fuera de los Estados Unidos de América (EE. UU.): una ingesta semanal promedio de >21 unidades para hombres o >14 unidades para mujeres. Una unidad equivale a 8 g de alcohol: media pinta (aproximadamente 240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor; Para sitios de EE. UU.: una ingesta semanal promedio de> 14 bebidas para hombres o> 7 bebidas para mujeres. Una bebida equivale a 12 g de alcohol: 12 onzas (360 ml) de cerveza, 5 onzas (150 ml) de vino o 1,5 onzas (45 ml) de licor destilado de 80 grados.
• Uso actual o esperado de inhibidores de la bomba de protones o antagonistas del receptor H2 de histamina durante el período de estudio
• La radiografía de tórax (posteroanterior con lateral) o la tomografía computarizada revelan evidencia de neumonía o una anomalía clínicamente significativa que no se cree que se deba a la presencia de EPOC (se pueden usar datos históricos de hasta 1 año).
• Sujetos con recuento de neutrófilos en sangre periférica (PBN) <2x10^9/Litro
• Sujeto con antecedentes de cirugía pulmonar previa (p. lobectomía, neumonectomía o reducción del volumen pulmonar)
• Requerir el uso de sustratos orales o inyectables de citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) con un índice terapéutico estrecho