Onderzoek naar veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en klinische werkzaamheid van oraal danirixine bij symptomatische COPD-patiënten met milde tot matige beperking van de luchtstroom met risico op exacerbaties

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw tussen de 40 en 70 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
• Proefpersonen met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van COPD-exacerbatie(s) in de 12 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, die aan ten minste een van de volgende criteria voldoen: >=2 COPD-exacerbaties resulterend in het voorschrijven van antibiotica en/of orale corticosteroïden of ziekenhuisopname of langdurige observatie in een ziekenhuis spoedeisende hulp of polikliniek; 1 COPD-exacerbatie resulterend in het voorschrijven van antibiotica en/of orale corticosteroïden of ziekenhuisopname of langdurige observatie op de spoedeisende hulp van een ziekenhuis of polikliniek en een plasmafibrinogeenconcentratie bij screening >=3,5 milligram/milliliter (mg/ml)
• Diagnose van symptomatische chronische obstructieve longziekte met milde tot matige luchtwegobstructie (COPD-GOLD I of II) gedurende ten minste 2 jaar op basis van de huidige richtlijnen of symptomen die overeenkomen met COPD van de American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) minimaal 2 jaar
• Proefpersonen met een post-bronchusverwijdende FEV1/FVC-ratio van < 0,7 en FEV1 >=50% van de voorspelde normale waarde berekend met behulp van de National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III-referentievergelijking bij bezoek 1
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij: Niet-vruchtbaar is, gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie [voor deze definitie verwijst "gedocumenteerd" naar de uitkomst van de beoordeling door de onderzoeker/aangewezen persoon van medische geschiedenis voor geschiktheid voor onderzoek, zoals verkregen via een mondeling interview met de proefpersoon of uit de medische dossiers van de proefpersoon]; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) >40 milli internationale eenheden/ml (MIU/ml) en oestradiol < 40 picogram (pg)/ml (<147 picomol /Liter [pmol/L]) is bevestigend]. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen, worden niet in het onderzoek opgenomen.
• Lichaamsgewicht >=45 kilogram (kg)
• Huidige rokers en voormalige rokers met een geschiedenis van het roken van sigaretten van >= 10 pakjaren (1 pakjaar = 20 sigaretten per dag gerookt gedurende 1 jaar of equivalent). Voormalige rokers worden gedefinieerd als degenen die minstens 6 maanden voorafgaand aan Bezoek 1 gestopt zijn met roken
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van ademhalingssymptomen, waaronder chronische hoest en/of hypersecretie van slijm op de meeste dagen gedurende ten minste de voorgaande 3 maanden voorafgaand aan bezoek 1
• Aspartaataminotransferase (AST) en Alanineaminotransferase (ALT) <2x bovengrens van normaal (ULN); alkalische fosfatase en bilirubine <=1,5xULN (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%)
• In staat om longfunctietesten betrouwbaar uit te voeren
• Gebaseerd op enkelvoudige of gemiddelde gecorrigeerde QT (QTc)-waarden van ECG's in drievoud verkregen gedurende een korte opnameperiode: Fridericia-gecorrigeerde QTc (QTcF) < 450 milliseconden (msec); of QTc < 480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok
• Proefpersonen moeten dagelijks een elektronisch dagboek kunnen gebruiken [alleen deel B]
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier

Uitsluitingscriteria:

• Diagnose van astma of andere klinisch relevante longziekte (anders dan COPD), b.v. sarcoïdose, tuberculose, longfibrose, ernstige bronchiëctasie of longkanker; Proefpersoon met alfa-1-antitrypsinedeficiëntie als onderliggende oorzaak van COPD
• Pulsoximetrieniveaus <88% (in rust op kamerlucht) bij screening
• Er zijn minder dan 14 dagen verstreken na voltooiing van een antibioticakuur of orale corticosteroïden voor een recente COPD-exacerbatie.
• Diagnose van pneumonie (thoraxfoto of computertomografie [CT] bevestigd) binnen de laatste 3 maanden voorafgaand aan de screening
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante nierziekte, diabetes mellitus/metabool syndroom, hypertensie of enige andere klinisch significante cardiovasculaire, neurologische, endocriene of hematologische afwijkingen die met toegestane therapie niet onder controle zijn. Significant wordt gedefinieerd als elke ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersonen in gevaar zou brengen door deelname aan de studie, of die de veiligheidsanalyse of andere analyse zou beïnvloeden als de ziekte/aandoening verergerde tijdens de studie.
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie
• Een positieve test voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat vóór de studie binnen 3 maanden na screening
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als: Voor locaties buiten de Verenigde Staten van Amerika (VS): een gemiddelde wekelijkse inname van >21 eenheden voor mannen of >14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 8 g alcohol: een halve pint (ongeveer 240 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maat sterke drank; Voor sites in de VS: een gemiddelde wekelijkse inname van >14 drankjes voor mannen of >7 drankjes voor vrouwen. Eén drankje komt overeen met 12 g alcohol: 12 ons (360 ml) bier, 5 ons (150 ml) wijn of 1,5 ons (45 ml) 80 proof gedistilleerde dranken.
• Huidig ​​of verwacht gebruik van protonpompremmers of histamine H2-receptorantagonisten tijdens de onderzoeksperiode
• Röntgenfoto van de borstkas (posteroanterieur met lateraal) of CT-scan onthult bewijs van longontsteking of een klinisch significante afwijking waarvan niet wordt aangenomen dat deze het gevolg is van de aanwezigheid van COPD (er kunnen historische gegevens tot 1 jaar worden gebruikt).
• Proefpersonen met perifere bloedneutrofielentelling (PBN) <2x10^9/Liter
• Proefpersoon met een voorgeschiedenis van eerdere longoperaties (bijv. lobectomie, pneumonectomie of longvolumevermindering)
• Vereist het gebruik van orale of injecteerbare cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) of borstkankerresistentie-eiwitten (BCRP)-substraten met een smalle therapeutische index