Indagine su sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica, farmacodinamica ed efficacia clinica di Danirixin orale in soggetti sintomatici con BPCO con limitazione del flusso aereo da lieve a moderata a rischio di riacutizzazioni

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina di età compresa tra i 40 e i 70 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato
• Soggetti con una storia documentata di riacutizzazione(i) di BPCO nei 12 mesi precedenti la partecipazione allo studio che soddisfano almeno uno dei seguenti criteri: >=2 riacutizzazioni di BPCO con conseguente prescrizione di antibiotici e/o corticosteroidi orali o ospedalizzazione o osservazione prolungata in un pronto soccorso ospedaliero o centro ambulatoriale; 1 riacutizzazione della BPCO con conseguente prescrizione di antibiotici e/o corticosteroidi orali o ospedalizzazione o osservazione prolungata in un pronto soccorso ospedaliero o in un centro ambulatoriale e una concentrazione plasmatica di fibrinogeno allo screening >=3,5 milligrammi/millilitro (mg/mL)
• Diagnosi di broncopneumopatia cronica ostruttiva sintomatica con ostruzione delle vie aeree da lieve a moderata (COPD-GOLD I o II) da almeno 2 anni sulla base delle attuali linee guida dell'American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) o sintomi coerenti con la BPCO per a almeno 2 anni
• Soggetti con un rapporto FEV1/FVC post-broncodilatatore <0,7 e FEV1 >=50% del valore normale previsto calcolato utilizzando l'equazione di riferimento del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III alla Visita 1
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è di: Potenziale non fertile definito come femmine in pre-menopausa con legatura delle tube o isterectomia documentate [per questa definizione, "documentato" si riferisce all'esito della revisione dello sperimentatore/designato del soggetto anamnesi ai fini dell'idoneità allo studio, ottenuta tramite colloquio verbale con il soggetto o dalla cartella clinica del soggetto]; o postmenopausale definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) simultaneo >40 milli unità internazionali/mL (MIU/mL) ed estradiolo < 40 picogrammi (pg)/mL (<147 picomole /Litro [pmol/L]) è confermativo]. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) non saranno arruolate nello studio.
• Peso corporeo >=45 chilogrammi (kg)
• Attuali fumatori ed ex fumatori con una storia di fumo di sigaretta >=10 pacchetti anno (1 pacchetto anno = 20 sigarette fumate al giorno per 1 anno o equivalente). Si definiscono ex fumatori coloro che hanno smesso di fumare da almeno 6 mesi prima della Visita 1
• Soggetti con una storia di sintomi respiratori, tra cui tosse cronica e/o ipersecrezione di muco nella maggior parte dei giorni per almeno i 3 mesi precedenti la Visita 1
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <2 volte il limite superiore della norma (ULN); fosfatasi alcalina e bilirubina <=1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%)
• In grado di eseguire test di funzionalità polmonare in modo affidabile
• Basato su valori QT corretti singoli o medi (QTc) di ECG triplicati ottenuti in un breve periodo di registrazione: QTc corretto da Fridericia (QTcF) < 450 millisecondi (msec); o QTc < 480 msec in soggetti con blocco di branca
• I soggetti devono essere in grado di utilizzare quotidianamente un diario elettronico [solo parte B]
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di asma o altra malattia polmonare clinicamente rilevante (diversa dalla BPCO), ad es. sarcoidosi, tubercolosi, fibrosi polmonare, bronchiectasie gravi o cancro ai polmoni; Soggetto con deficit di alfa-1-antitripsina come causa alla base della BPCO
• Livelli di pulsossimetria <88% (a riposo in aria ambiente) allo screening
• Sono trascorsi meno di 14 giorni dal completamento di un ciclo di antibiotici o corticosteroidi orali per una recente riacutizzazione della BPCO.
• Diagnosi di polmonite (radiografia del torace o tomografia computerizzata [TC] confermata) negli ultimi 3 mesi prima dello screening
• Anamnesi o evidenza attuale di malattia renale clinicamente significativa, diabete mellito/sindrome metabolica, ipertensione o qualsiasi altra anomalia cardiovascolare, neurologica, endocrina o ematologica clinicamente significativa non controllata dalla terapia consentita. Significativo è definito come qualsiasi malattia che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbe a rischio la sicurezza dei soggetti attraverso la partecipazione allo studio, o che influenzerebbe l'analisi di sicurezza o altra analisi se la malattia/condizione si esacerbasse durante lo studio.
• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio
• Un test positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B prima dello studio o un risultato positivo per l'anticorpo dell'epatite C entro 3 mesi dallo screening
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o loro componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definito come: Per i siti non negli Stati Uniti d'America (USA): un'assunzione settimanale media di >21 unità per i maschi o >14 unità per le femmine. Un'unità equivale a 8 g di alcol: una mezza pinta (circa 240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di alcolici; Per i siti statunitensi: un'assunzione settimanale media di >14 drink per i maschi o >7 drink per le femmine. Una bevanda equivale a 12 g di alcol: 12 once (360 ml) di birra, 5 once (150 ml) di vino o 1,5 once (45 ml) di 80 alcolici distillati.
• Uso attuale o previsto di inibitori della pompa protonica o antagonisti del recettore H2 dell'istamina durante il periodo di studio
• La radiografia del torace (posteroanteriore con laterale) o la TC rivela evidenza di polmonite o un'anomalia clinicamente significativa non ritenuta dovuta alla presenza di BPCO (possono essere utilizzati dati storici fino a 1 anno).
• Soggetti con conta dei neutrofili nel sangue periferico (PBN) <2x10^9/litro
• Soggetto con anamnesi di precedente intervento chirurgico ai polmoni (ad es. lobectomia, pneumonectomia o riduzione del volume polmonare)
• Richiede l'uso di substrati orali o iniettabili del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) con un indice terapeutico ristretto